人类乳头状瘤病毒（Humanpapillomavirus，HPV）是一种嗜上皮性病毒，在人和动物中漫衍普遍 ，有高度的宿主特异性，只有人类会被HPV熏染，恒久以来，已知HPV可引起人类良性的肿瘤和疣，如生长在生殖器官周围 皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在粘膜上的乳头状瘤。自从1976年zurHansen提出HPV可能是性撒播 致癌因素以来，HPV熏染与宫颈癌关系的研究成为肿瘤病毒病因研究的热门课题。公元610年（隋代），我国著名医家巢元方撰写的《诸病源候论 瘿瘤等病诸候疣目候》中纪录：“疣目者，人手足边或生如豆，或如结筋，或五个或十个相连肌里，粗强于肉，谓之疣目。”对疣目(寻常疣)的好发部位和皮损形态举行 了形貌 。
1907年发现乳头瘤病毒是皮肤疣的病原。
1933年Shope在绵尾兔体内首次发现乳头瘤病毒（cottontial rabbit papillomavirus，CRPV），随后相继在人和种种动物中发现了乳头瘤病毒。
生物性状
电子显微镜下的人类乳头瘤病毒
人类乳头瘤病毒（HPV）是一种小的DNA病毒，直径45～55nm，衣壳呈二十面体立体对称，含72个壳微粒，没有囊膜，完整的病毒颗粒在氯化铯中浮密度为1.34g/ml，在密度梯度离心时易与无DNA的空壳（密度1.29g/ml)脱离 。
HPV基因组是一闭环双股DNA，分子量5×106道尔顿。按功效可分为早期区（E区）、晚期区（L区）和非编码区（NCR）三个区域。E区分为E1～E7开放阅读框架，主要编码与病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的卵白。L区分L1和L2，划分编码主要衣壳卵白和次要衣壳卵白。NCR是E区与L区间-6.4～1.0bp的DNA片断 ，可认真 转录和复制的调控。
通过对HPV克隆基因的DNA杂交试验及酶谱剖析 ，以核苷酸同源性少于50%定为新型别，至今已判断 出70多型HPV。每一型别都与体内特定熏染部位和病变有关。HPV各型之间有配合抗原，即属特异性抗原，存在于L1卵白，它与牛乳头病毒（BPV）有交织反映。L2卵白为型特异性抗原，各型间不发生交织反映。
HPV在体外细胞作育 尚未完成。它具有宿主和组织特异性，只能熏染人的皮肤和粘膜，不能熏染动物。HPV熏染后在细胞核内增殖，细胞核着色深，核周围有一不着色的空晕，此种病变细胞称为空泡细胞(Koilocytoticcell)。
2病原特征
HPV为乳多空病毒科A属成员，是一类熏染表皮和粘膜鳞状上皮的小DNA病毒。
直径52-55nm，无被膜，正20面体结构，外貌有72个壳体。病毒基因组是双链环状DNA分子。
具有高度种属特异性，人类皮肤角质形成细胞/黏膜鳞状上皮细胞的是其自然 宿主。
具有特殊嗜上皮性，仅在一定分化水平的上皮细胞内增殖。
不经血流扩散,不发生病毒血症，也不易被免疫系统识别。
凭证 HPV的同源性，已发现120多种型别。
癌相关型
低危型（非癌相关型）： HPV1、2 、3、4、7、10、27、40、42、43等。
高危型（癌相关型）：
①疣状表皮发育不良（EV）-HPV相关型： HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25等。
② 生殖道癌前病变/癌-HPV型：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59等。
病发部位
临床诊断好发部位 主要HPV型别
寻常疣手、足 HPV1、2 、4、7
扁平疣颜面、手、足 HPV3、10、28、41
深部掌跖疣手掌、足跖 HPV1
屠夫手部疣 手 HPV7
疣状表皮发育不良面、手、足 、躯干HPV3、5、8、9、12、14、15、17-25、36-38、46、47
尖锐湿疣生殖器、肛周 HPV6、11、16、18
口腔灶性上皮增生口腔 HPV13、32
喉部乳头瘤 喉部 HPV6、11、16、30
生殖器乳头瘤/癌前病变/癌 HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59（包罗宫颈乳头瘤病变、宫颈癌、男性生殖器Bowen’s病、重大 尖锐湿疣、阴茎癌/肛门癌）
年岁 漫衍
人类乳头瘤病毒
HPV熏染率崎岖主要取决于人群的年岁 和性行为习惯。许多研究发现性活跃的年轻妇女HPV熏染率最高，岑岭年岁 在18-28岁，随着年岁 的增添 而显着 下降，但大部门资料报道均未区分高危和低危型别。大多数HPV熏染可在短期内消逝 ，机体通过自身免疫系统使病毒逐渐扫除 ，尤其是低危型别HPV更容易被机体扫除 ，约莫一连 18个月左右，因而低危型别HPV熏染的阳性率呈下降趋势。但对于高危型别HPV熏染，许多研究报道其熏染的岑岭年岁 是20-30岁，此阶段熏染为暂时性，熏染率较高，可到达25-30%，以后 ，熏染率逐渐下降，35岁后5-10%为高危HPV一连 熏染状态。对于HPV熏染的阳性率在40岁之后是否最先 上升或下降还存在一些争议，尚需更详细的资料加以验证。
3致病免疫
致病性
人类乳头瘤病毒DNA
HPV主要通过直接或间接接触污染物品或性撒播 熏染人类。病毒侵入人体后，停留于熏染部位的皮肤和粘膜中，不发生病毒血症。临床常见的有：寻常疣（主要为1，2，4型）称刺瘊，可发生于任何部位，以手部最常见。跖疣（主要为2，4型）生长在胼胝下面，行走易引起疼痛。扁平疣（主要为3，10型）好发于面部，手、臂、膝、为多发性。尖性湿疣（主要为6，11型），好发于温暖湿润部位，以生殖器湿疣发病率最高，熏染性强，在性撒播 疾病中有主要 职位，且有恶性变的报道。研究资料证实 HPV与宫颈癌、喉癌、舌癌等发生有关。如HPV16，18，33等型与宫颈癌的发生关系亲近 ，用核酸杂交要领检出癌组织中HPVDNA阳性率60%以上。
免疫性
有关HPV免疫反映研究较少。在熏染病灶泛起1～2月内，血清内泛起抗体，阳性率为50-90%，病灶消退后，抗体尚维一连 数月到数年，但无掩护作用。用白细胞移动抑制和淋巴细胞转化等试验检测细胞免疫（CMI）的效果 纷歧致，有人视察到病灶消退时CMI增强。
4病理缘故原由
发病机制
HPV熏染与致癌机制与熏染的HPV型别、病毒致癌产物、病毒基因与宿主细胞的整合、机体的免疫状态、病毒的免疫逃逸以及紫外线照射等因素亲近 相关，往往是多种因素相互作用的效果 。
早期HPV通过皮肤黏膜细小 损伤侵入有增殖能力的基内情 胞。
具有增殖能力的基底干细胞的熏染是导致复发或一连 性病变的条件 条件。
病毒以染色体外或整合到宿主染色体的方式存在。
病毒E6、E7卵白抑制正常凋亡历程，诱导细胞破碎 周期加速,泛起乳头瘤改变。
病毒主要集中在颗粒层中的细胞核内，在表皮的颗粒层泛起挖空细胞。病毒随表皮更新而扫除 体外，可造成自身接种熏染某人 与人之间的熏染。
病毒通过释放某些卵白影响皮肤局部抗原呈递，导致病毒的免疫逃逸。
高危型HPVE6、E7卵白能与p53等抑癌物质团结 并促其降解，而诱发皮肤癌。
病毒DNA整合进入宿主染色体，导致宿主染色体不稳固 、DNA复制转录杂乱 而引发肿瘤。
暴光部位的皮肤损害，由于紫外线恒久照射可使癌变历程加速。
从被熏染到发生疣状/乳头瘤状损害的潜在 期为数周密 数年，平均约3个月。无症状亚临床熏染亦多见。疣的自愈率为：2个月23%、3个月30%、2年65-78%。
病理改变
角化太过伴角化不全，棘层肥厚，呈外生性乳头瘤样增生。
棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞（挖空细胞）。
基底膜完整。
HPV免疫组化检测：棘层上部、颗粒层细胞核和角质层角化不全细胞核阳性。
真皮单一核细胞浸润，疣消退时显着 。
挖空细胞形态：
寻常疣：挖空细胞灶状漫衍，核较小、深染。表皮上部细胞质内有显着 角质透明颗粒群集 。
扁平疣：挖空细胞弥漫性漫衍，巨细一致。
疣状表皮发育不良： 挖空细胞弥漫或灶状漫衍，细胞质空泡化或泡沫化，细胞核固缩、核染色质边缘漫衍、核内空泡，细胞巨细纷歧，呈“发育不良”外观。表皮基底部可见角化不良细胞。
尖锐湿疣：挖空细胞胞体和胞核均较大，核深染，呈猫眼状。
深部掌跖疣：挖空细胞灶状漫衍，表皮细胞的胞质中含有大量嗜酸性透明角质颗粒。
5生物诊断
疣的诊断主要依赖 临床特点，对不能确诊的病例，可选下列种种要领辅助诊断。
染色镜检
将疣状物作组织切片或生殖道局部粘液涂片，用帕尼科拉染剂染色后，光镜下视察到特征性空泡细胞或角化不良细胞和角化太详尽 胞，可起源 HPV诊断。
检测HPVDNA
凭证 差异标本接纳点杂交或原位杂交检测HPV-DNA。亦可选择适当的特异序列，合成引物做PCR后举行 杂交，PCR具有敏感，特异及可选择差异型此外引物扩增后分型等优点。
血清学试验
应用重组手艺 表达抗原检测患者血清中lgG抗体。或抗原免疫动物制备免疫血清或单克隆抗体检测组织或局部粘液中HPV抗原。
6防治措施
1.可凭证 HPV熏染方式，切断撒播 途径，是有用 的预防措施。小的皮肤疣有自行消退的可能，一样平常 无需处置赏罚 。尖性湿疣病损规模大，可施行手术，但通破例 科切除有较高复发率。一些物理疗法如电烙术、激光治疗、液氮冷冻疗法，有较好的治疗效果。用含有白花蛇舌草、苦参、鸦胆子因素 的中药制剂，团结 滋扰素局部干预，团结 上述一些辅助疗法，以为 有辽阔远景 。
2.预防疫苗。全球首支HPV疫苗已2006年在美国上市，7年间，100多个国家和地域应用HPV疫苗，大幅降低HPV患病率和癌前病变发生率。在中国大陆已上市两种HPV疫苗，一种是四价疫苗，针对HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18这4型病毒（药监局只批准了针对HPV16和18的顺应 症）；另一种是二价疫苗，针对HPV-16和HPV-18，其中HPV-16和HPV-18都是会引起宫颈癌的高危型HPV。[1][2]
天下 卫生组织和其他权威机构都强调，在适龄人群中尽早接种疫苗，并合并定期宫颈筛查，将大大降低宫颈癌的发病率。[2]
7盛行 因素
人类乳头瘤病毒
由于HPV熏染通常没有显着 的临床症状，其检出率因种种要领而异，对于HPV熏染盛行 因素的剖析 就很难确定。但HPV熏染是一种性撒播 疾病，与性行为因素有关，这一点已经明确。而个体的卫生状态 好，注重 经期卫生，同房前后卫生，使用宫内避孕环等均可以使熏染HPV的几率降低。
性行为
大部门研究批注 妇女的性朋侪 数，性交频率，性朋侪 患有生殖道疣等均与HPV熏染亲近 相关。只管 有些研究批注 首次 性交年岁 与HPV熏染也有关，但这种因素受性朋侪 数的影响，调整性朋侪 数后，其危险性无显著性意义。
免疫因素
宿主的免疫力对HPV熏染及病变的希望 有很大的作用。有研究发现肾移植的免疫抑制者HPV的熏染率是正凡人群的17倍。HIV熏染的人群中HPV熏染率也增高。由于HIV熏染人群性行为较量 杂乱，朋侪 数较多，首次 性交年岁 小等因素，使HPV熏染几率增添 。但有些研究并不能证实 免疫抑制与HPV熏染有直接的相关性，HIV人群可能由于自身袒露的危险性高或机体抵御潜在 病毒的能力降低而使HPV熏染率增高，这一人群的HPVDNA检出水平高于正凡人群，这批注 机体抑制HPV熏染的能力降低。
有身
有研究批注 ，妇女有身次数增多，临盆次数，流产次数等并不增添 HPV熏染的危险性，畸胎的个数却与HPV熏染相关。有些研究批注 孕期妇女HPV熏染率高，而且病毒检出量也增高，但这可能是由于孕期病毒水平增高而使检出效率提高所致。一项应用PCR法检测HPV的研究证实了这一看法，PCR法检测HPV病毒不依赖病毒的含量，效果 发现孕期与非孕期妇女的熏染率无显著差（9.6%/10.9%）。
口服避孕药
只管 口服避孕药可以增添 宫颈癌的危险性，但它是否影响HPV熏染还存在很大争议。有研究批注 口服避孕药确实能增添 HPV熏染的几率，但有人以为 口服避孕药对宫颈低度病变的发生无影响，却可以增添 高度病变的危险性，因此以为 口服避孕药是通过改变疾病的希望 状态，而不是直接影响HPV熏染率。
8病毒关系
HPV熏染与宫颈癌的关系最初在19世纪70年月 提出，以后 许多盛行 病学和分子学研究均毫无疑问的证实了HPV与宫颈癌的病因学联系。Bosch和Manos等通过网络 来自22个国家的宫颈癌活检标本作PCR检测，发现99.7%的肿瘤中都可以检测到HPVDNA，而且各国间无显著差异。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数，同时批注 HPV熏染与宫颈癌的相关具有普遍意义。
病例-对照研究是磨练 病因假说的一种剖析 盛行 病学要领。岂论是在拉丁美洲接纳准确性较低的检测手艺 （FISH）举行 的大规模盛行 病学研究，照旧接纳较高迅速 度检测手艺 （PCR，HC-II）的研究,所有的效果 均显示HPV熏染与宫颈癌有显着 的相关性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥伦比亚和西班牙（宫颈癌发病率前者比后者高8倍）举行 的人群基础上的病例-对照研究中，包罗436例组织学确诊的病例和随机抽取的387例来自病例所在人群的对照，同时接纳了三种HPVDNA检测手艺 （ViraPap、SH和PCR）。这一研究阻止 了人群和地域的选择性偏移，同时又思量 到检测手艺 间的差异，在调整了一些混杂因素后三种检测要领都得出相同的结论：在两个国家中HPV16，18，31，33和35型与宫颈癌均呈强相关性，提醒 HPV与宫颈癌具有病因关系。行列研究是用来验证疾病病因假说另一种主要 的剖析 盛行 病学要领，它能够直接体现HPV熏染与宫颈癌发生的时序性，更有力地验证病因假说。Campion对100例轻度宫颈上皮内病变（CINI）随访了两年多，56%的HPV16，18阳性者希望 为重度宫颈上皮内病变（CINIII），而HPV6阳性的工具仅20%发生希望 。Murthy等用原位杂交要领的研究显示，63例宫颈不典型增生生长为原位癌，对组织标本检测HPV16/18，阳性率为68.3%，而44例非希望 性不典型增生其阳性率为27.3%，相对危险度为5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有显著的统计学意义。此外，在细胞学和分子生物学方面也获得了人乳头状瘤病毒致癌的有力证据。1995年WHO和IARC已将HPV确定为是宫颈癌的病因。
生殖道熏染HPV最常见的型别即16,18,6,11型。HPV6和11型经常熏染外阴、肛门、阴道等部位，属于低危型别，湿疣或宫颈上皮内低度病变妇女中多常见，与宫颈浸润癌无显着 关联；而16和18型则属于高危型别。来自天下 各国的宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16和18型熏染率最高，在检出的所有型别中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型此外HPV占23%。HPV的型别与宫颈癌的病理类型有关，在宫颈鳞状上皮细胞癌中HPV16占主要职位（51%的鳞状上皮细胞癌标本），而在宫颈腺状上皮细胞癌（56%腺状上皮细胞癌标本）和宫颈腺鳞细胞癌（39%腺鳞细胞癌标本）中HPV18占主要职位。HPV16、18型熏染很普遍，没有显着 的地域差异，有些HPV型别有地理位置的差异。中国HPV熏染型别中52和58型检出率较高。在台湾举行 的一项研究也批注 ，52和58型较常见。HPV45型在非洲西部宫颈癌组织中很常见，而HPV39和59型仅在美洲的中部和南部宫颈癌组织中泛起。
HPV熏染生殖道是一个恒久的历程，可潜在 在细胞内若干年，一旦机体免疫力降低，潜在 的病毒可恢复生动。HPV熏染历程通常分为潜在 熏染期、亚临床熏染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。宫颈癌也有一系列的前驱病变，即宫颈上皮不典型增生，在病理上称宫颈上皮内瘤变（CIN），通常又凭证 严重水中分 成三级：宫颈上皮内轻度瘤变（CINI）、宫颈上皮内中度瘤变（CINII）和宫颈上皮内高度瘤变（CINIII），这些癌前病变均有可能生长为宫颈浸润癌。
在某些自然的或实验条件下，HPV病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向，然而并不是所有的HPV熏染者和CIN都市希望 为癌。对于大多数乳头状瘤，这种转化还需要其它辅助因子的存在，例如吸烟、化学物质、宿主因素（例如HIV熏染）和情形 协同因素等，均对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤有致突变及启行动用。有学者提出了HPV与HSV协同作用诱发宫颈亚性转化的假说：特异性乳头状瘤病毒熏染正常细胞导致乳头状瘤细胞增生，在HSV熏染的启动下，引起宫颈表皮内恶性转化的发生，最后导致浸润癌。这一假说还需进一步验证。
有关HPV熏染和CIN工具转归的研究有许多。一些前瞻性研究显示，HPV熏染阳性的妇女在2年内有15-28%希望 为宫颈鳞状上皮内病变（SIL），尤其是HPV16和18型熏染危险性更高。HPV阳性妇女能否希望 到宫颈上皮内高度病变和癌症，与HPV的型别有很大联系。有研究显示在宫颈低度病变的妇女中，高危型别HPV熏染阳性的妇女宫颈病变希望 的危险性大于低危型HPV熏染或HPV阴性的妇女。此外，HPVDNA剂量水平、HPV首次熏染的时间等也很主要 。
总之，生殖道HPV熏染是一种常见的性撒播 疾病。性活跃妇女可能有50%熏染过至少一种型此外HPV。由于HPV熏染是宫颈癌的病因，因此必须重视这种熏染，增强HPV病毒疫苗的研制，消除其对人类的危害。
9机理探讨编辑
虽没有研究资料证实依曲替酸有直接抗HPV作用，但许多文献陈诉以为 口服依曲替酸或依曲替酯对多发、重大 疣有显著疗效。依曲替酸可能通过以下机制施展 对疣治疗作用。
1、依曲替酸具有调治表皮细胞分化和增殖作用：抑制表皮细胞的终末分化，缩小表皮细胞的体积。改变角元卵白的合成方式，抑制细胞膜的形成，影响膜卵白的合成。能镌汰 表皮细胞角卵白前身物的量，并使桥粒缩小、发育不良，从而削弱角层细胞粘着力，使角质变薄而抑制角化。经数周治疗后，表皮可恢复正常，泛起正常角化的上皮，轻度棘层肥厚，细胞内张力微丝、细胞间桥、角化小粒均恢复正常。
2、依曲替酸具有抗增生、抗肿瘤的作用：可中止、抑制、甚至可使癌细胞逆转。可抑制作为肿瘤生长特征的鸟氨酸脱羧酶的活性（此酶加入天生 聚胺）。还可直接抑制化学致癌物的活性，增强心理 性自身修复能力。通过进入细胞，在细胞内与受体团结 ，形成维甲酸—受体复合物，这种复合物又与DNA中的特异性因子团结 ，通过靶基因表达，从而修饰分化历程，优先允许正常表皮分化，抑制发育异常的表皮细胞。使恶性肿瘤细胞转化成较成熟细胞。
3、依曲替酸具有调治免疫作用：能使皮损中已镌汰 的朗格汉细胞数目增添 ； 激活巨噬细胞； 辅助抗体发生；增强同种异体倾轧 反映。
参考资料：1.
全球每年50万女性熏染HPV病毒 疫苗已在中国进入上市审批
人民网 [引用日期2015-06-12]
2.
Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017
World Health Organization [引用日期2017-10-03]
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