大规模人群行列的基因组学和多组学大数据正在重大慢病、肿瘤和遗传病的预防、诊断和新药研发中施展 引领作用，推动个体化精准康健治理和疾病诊疗的厘革【1】。在这个赛道上，美国和欧洲已实验 多项以大规模行列的基因分型、基因组测序数据为基础的医学研究妄想 ，包罗著名的英国生物样本库(UK Biobank)，美国肿瘤基因组图谱(TCGA)妄想 和多组学精准医学研究妄想 (TOPMed)等，发生了一系列具有深远影响的里程碑式效果 。
对于我国的未来医学生长，能否直接应用美国、欧洲人群研究主导形成的数据和结论？由于差异地域人群和种族之间的历史渊源和遗传配景存在着重大 差异【2】，若是 把具有其他人群偏向性的知识和结论直接拿来做为中国人的疾病风险评估、遗传咨询或诊断治疗依据，是并不完善和可靠的。因此，基于大规模具有代表性和周全 性的中国人群行列研究，形成自力 自主和高质量的中国人群特异性数据和研究系统 ，将是我国精准医学生长的主要 基础。因此，国家代谢性疾病临床医学研究中央 （上海）基于上海交通大学医学院隶属瑞金医院牵头开展的多项笼罩天下 的行列研究，依托转化医学国家重大科技基础设施(上海)和医学基因组学国家重点实验室，实验 了中国代谢剖析 妄想 ChinaMAP(China Metabolic Analytics Project)。
2020年4月30日，ChinaMAP同盟 携天下 29家研究机构和医院，在Cell Research杂志揭晓 了长文章“The ChinaMAP analytics of deep whole genome sequences in 10,588 individuals”，首次报道了ChinaMAP一期研究对笼罩天下 27个省份和直辖市，8个民族，凌驾1万人的高深度（40X）全基因组测序数据和表型的系统性剖析 【3】。
在该项研究中，研究团队对行列中代表中国差异地域和民族的10588人DNA样本，使用华大基因-华大智造的国产自主高通量测序平台举行 了40X深度全基因组测序，完成了高质量的中国人群遗传变异数据构建、中国人群体结构剖析 、基因组特征较量 以及变异频谱和致病性变异剖析 。
在ChinaMAP一期数据库中，包罗1.36亿个基因多态性位点(SNP)和1万万 个插入或缺失位点(INDEL)，其中一半是在国际通用的dbSNP、千人基因组、gnomAD和TOPMed数据库中均没有的新位点。ChinaMAP数据库中所有变异的位置、注释、频率和数据质量等信息，可在国家代谢性疾病临床医学研究中央 的www.mBiobank.com网站搜索，为我国的医学和生命科学研究提供服务。在科技部人类遗传资源治理条例的治理和批准下，研究者可以与ChinaMAP研究团队进一步开展相助。
图1. ChinaMAP检索（www.mBiobank.com）
ChinaMAP一期研究笼罩中国七大地理区域，包罗了生齿 排名前十的汉族、壮族、回族、满族、苗族、彝族、藏族和蒙古族，显示了中华民族跨地理区域人群遗传配景的多样性和重大 性。研究团队首次展现 了汉族人群可显著分成七个亚群：北方汉族（北京、天津、河南、河北、山东、辽宁、吉林、黑龙江、山西），西北汉族（甘肃、陕西），东部汉族（江苏、浙江、上海、安徽），中部汉族（湖北），南方汉族（贵州、四川、重庆、湖南、云南、江西），东南汉族（福建）和岭南汉族（广东、广西）。少数民族中，藏族、彝族、蒙古族、苗族和壮族都有着奇异 的人群聚类，而满族和北方汉族相近，回族和西北、北方汉族相近。差异地域人群的变异特征也与中国历史上的生齿 迁徙和变迁相关，例如河西走廊是丝绸之路中差异民族迁徙的交通要道，历史上包罗粟特人等许多民族曾在此做生意 生涯 。ChinaMAP研究展现 ，现代河西走廊地域的人们具有的基因多态性位点数目 更多更重大 。与全天下 其他人群相比，中国人的遗传特征与欧洲、非洲、南亚和拉丁美洲人群之间存在着重大 差异，与非洲人群差距最大，而与东亚人群很是相似。研究者在因素 剖析 中发现，日本人群与中国北方汉族人群聚类完全重叠。
图2. 中国差异地域和民族人群的因素 聚类剖析
ChinaMAP对中国人群的遗传性疾病相关变异位点举行 了周全 剖析 。研究团队发现，中国人群中先天性甲状腺功效减低症、慢性胰腺炎、遗传性掌跖角化症等疾病的致病基因变异携带者较欧尤物 群显著更多，且具有地域漫衍特征，这些效果 对我国重点遗传性疾病的筛查和防控具有参考价值。例如，中国人和日本人高发的长岛型掌跖角化症相关SERPINB7基因致病位点rs142859678在中国人群中的等位基因频率凌驾百分之一，是欧尤物 群的约20倍。与甲状腺功效减退发生相关的一些致病变异频率在中国人群中比欧尤物 群高10倍以上。疾病相关变异位点在中国人群与欧尤物 群中的频率差异，说明我国的遗传咨询息争读，对主要 性不确定的基因变异（VUS）的研究，以及相关临床指南和路径制订 ，需要依据中国人自己的大样本和高质量数据。
ChinaMAP对中国人的营养代谢和药物代谢相关遗传特征也举行 了剖析 较量 。对受到普遍 关注的酒精代谢能力，从总体上看，北方人比南方人酒量相对更好，藏族、蒙古族、彝族人民和河南人酒量居于天下 前线 ，山东人酒量并不突出，福建人和广东人排在最后。ChinaMAP证实，导致喝酒酡颜 和酒精代谢能力差的乙醛脱氢酶2 基因rs671变异是东亚人特异性的，在中国人群中的携带者（纯合子比例4.50%，杂合子比例34.27%）远高于全球其他人群。rs671变异也是诱发食管癌发生的主要 风险因素，以是 喝酒酡颜 还应少喝酒。另外，研究团队也反抗凝药华法林的减量使用，抗血小板药物氯吡格雷的适用人群分类，他汀类降脂药副作用风险人群举行 了剖析 。例如，对于高脂血症常用的降脂药辛伐他汀，中国人中有凌驾20％的个体存在横纹肌消融 这一不良反映的风险，提醒 了针对我国人群特征的药物基因组研究和药物基因检测的主要 性。
代谢性疾病，特殊 是2型糖尿病和肥胖，已成为中国和天下 规模内发病率最高的重大慢病。在重大 疾病的遗传因素中，许多效应较强的基因变异大多存在于在特定的地理区域和种族群体中，只有基于特定人群完善的数据剖析 才有可能对这小我私人 群的疾病的遗传风险举行 精准评估。例如，欧洲人群中最显著的2型糖尿病遗传风险TCF7L2基因变异（如rs7903146）在中国人中的频率很低，并不主要 。在代谢特征和疾病研究中仅参考和验证欧尤物 群的效果 是不行的。另外，一小我私人 携带的某个基因变异发生的疾病风险可能并不大，但综合多个基因变异的作用后对个体特征有重大影响。因此，基于特定人群的大规模基因型和表型数据库，通过多基因风险评分(PRS)评估个体的疾病风险是一种较量 准确的要领。在ChinaMAP研究中，研究者对2型糖尿病遗传风险举行 了多基因风险评分，以量化评分、年岁 和血糖值的排序三维显示了每小我私人 在整个群体中的准确 位置。多基因风险评分排名显示了2型糖尿病高风险和低风险的个体之间存在很是显著的血糖差异，高风险个体随着年岁 的增添 ，空腹和餐后2小时血糖都显著高于中风险和低风险者。另外对比证实，基于东亚人群的基础数据比基因欧洲人群的数据的效果 越发准确。这些效果 提醒 基于中国人群基础数据对2型糖尿病及其他代谢性疾病举行 准确 风险评估的主要 性，对重大慢病的预防、个体化康健治理和公共卫生决议 具有价值。
图3. ChinaMAP 10588人的餐后血糖遗传风险的多基因评分（PRS）
ChinaMAP研究也通过全基因组关联剖析 探索了中国人群中2型糖尿病和肥胖遗传相关因素。在血糖相关剖析 中，效果 验证了部门已知的2型糖尿病风险高频基因位点，包罗CDKAL1，SLC30A8，SND1-PAX4，IDE-KIF11-HHEX，CDKN2A-CDKN2B，KCNQ1等，也判断 和发现了DENND5B，ORM1，MAFA，PAX6，SOX4等新位点，其中MafA、Pax6和Sox4都是控制胰岛β细胞中胰岛素合成和渗透 的要害转录因子，ORM1（血清类粘卵白1）在以往研究中被证实可调控食欲和能量代谢稳态。在体重指数BMI相关剖析 中，研究团队发现了新的东亚人群特异性CADM2基因位点，CADM2在动物研究中已证实加入调治体重和能量稳态。FTO等在欧尤物 群中发现的主要 肥胖相关基因位点，在ChinaMAP研究效果 中并不显著。这些发现提醒 ，对大规模中国人群特异性的基因组学的研究，对分子机制和个体化诊治的精准医学系统 建设很主要 。
综上所述，ChinaMAP以笼罩中国各地域的研究行列为基础建设了高质量中国人群数据库，通过高深度全基因组数据和细腻 表型剖析 ，可为疾病机制研究、预防、遗传咨询和公共卫生治理提供依据。例如ChinaMAP在2月下旬报道的新冠病毒受体ACE2相关变异在全球差异人群中的较量 剖析 效果 在Cell Discovery揭晓 【4】，已被会见下载凌驾20万次。ChinaMAP对汉族和少数民族群体的准确 遗传结构剖析 ，也为中国人群的精准基因组学研究提供了参考数据。
据悉，上海交通大学医学院隶属瑞金医院，国家代谢性疾病临床医学研究中央 的宁光院士，王卫庆教授和毕宇芳教授是论文的配合通讯作者，曹亚南研究员，李林研究员和徐敏研究员等为配合第一作者。
曹亚南研究员现为上海交通大学医学院隶属瑞金医院，国家代谢性疾病临床医学研究中央 研究员，主要从事代谢性疾病和内渗透 肿瘤的遗传学，分子机制，干预和细胞治疗研究，主要事情揭晓 在Science, Cell Res, Nat Commun, J Hepatol等期刊, 研究团队拟招聘博士后2名，凭证 申请者事情配景提供有竞争力的薪资待遇，接待对代谢性疾病相关领域研究感兴趣的申请者将小我私人 简历发送至caoyanan@mbiobank.com
参考文献
1. Prohaska A et al. Human Disease Variation in the Light of Population Genomics. Cell 2019; 177:115–131.
2. Sirugo G et al. The Missing Diversity in Human Genetic Studies. Cell 2019; 177:26–31.
3. Cao Y et al. The ChinaMAP analytics of deep whole genome sequences in 10,588 individuals. Cell Res. 2020; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0322-9.
4. Cao Y et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020; 6:11.