责编 | 酶美
阴茎癌在美国等蓬勃 国家约占男性所有恶性肿瘤的0.5％，而在某些非洲、亚洲和南美地域，该比例可达10％；阴茎鳞状细胞癌（penile squamous cell carcinoma，PSCC）占阴茎恶性肿瘤的95％以上【1】。与PSCC相关的危险因素包罗未举行 新生儿包皮环切、包茎和人类乳头瘤病毒熏染（human papilloma virus，HPV）等，其中半数以上阴茎癌证实与HPV熏染相关【2】。阴茎癌的尺度治疗方案仅限于手术、放疗和化疗，预后较差，5年生涯 率约为50%；晚期PSCC的治疗主要是基于顺铂的化疗，中位总生涯 期（overall survival，OS）在5至12个月之间【3】。PSCC希望 或复发的患者对拯救 治疗的反映较差（OS 6个月）【4】。由于缺乏实验工具，导致PSCC启动和希望 的准确 分子机制现在 仍不明确。更主要 的是由于相关动物模子 的缺乏，治疗战略在进入临床之前很难获得周全 有用 的评估。
克日 ，Nature Communication在线揭晓 了Notre Dame大学的Xin Lu团队的研究：Effective combinatorial immunotherapy for penile squamous cell carcinoma（第一作者：黄天河）。研究探讨了对该类肿瘤的有用 免疫治疗方案。
在本研究中，通过使用 与HPV致癌相关的TGFβ/Smad和Wnt/Apc/β-catenin两条信号通路在阴茎的雄激素反映性上皮细胞中共敲除Smad4和Apc（SA小鼠模子 ）第一次构建了PSCC的基因工程小鼠模子 （genetically engineered mouse，GEM）。在组织学上，该GEM的自觉 阴茎肿瘤中含有显着 的角化珠，与人PSCC的病理学特征相似。
下面，他们举行 了转录组学剖析 ，发现小鼠PSCC中多种信号通路显著异常，尤其是涉及炎症和免疫相关的信号分子（如COX-2和SOX-2）。通过CyTOF剖析 发现在PSCC中有大量骨髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）浸润；随后的临床前试验证实免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）与抑制MDSC的Cabozantinib或COX-2抑制剂Celecoxib具有协同抗PSCC作用。
PSCC的一个要害临床问题是对顺铂耐药，这主要与Pten缺失有关；在敲除Smad4和Apc的基础上敲除Pten的表达（SAP小鼠模子 ），该GEM发生了恶性度更高的PSCC而且对顺铂耐药。通过卵白组学发现多种卵白在SA和SAP肿瘤中上调表达，这些卵白加入细胞代谢、细胞运动性和形态、细胞周期以及干细胞特征 的调治。有趣的是，与高危HPV熏染相关的p16INK4a在SA和SAP肿瘤中均显著上调表达。随后，本研究体外作育 了SA和SAP肿瘤细胞并乐成构建了PSCC的相关细胞系。在对比了人和GEM的PSCC中前200个上下调基因后发现SA肿瘤中有52%的基因与人PSCC重合，SAP肿瘤中有63%的基因与人PSCC重合。综上所述，本研究中GEM发生的两种PSCC与人PSCC具有高度相关性；团结 ICB与抑制MDSC可以有用 治疗PSCC；为PSCC相关的治疗提供强有力的研究工具。
图. GEM的PSCC与人PSCC的病理学特征相似
人PSCC病例中，40％至60％患者组织中PD-L1阳性表达，且与预后不良和肿瘤浸润的淋巴细胞数目 相关【5】。现在 ，有多个ICB相关临床试验招募PSCC患者（例如NCT02837042，NCT02721732，NCT03333616，NCT02834013和NCT03391479）。本研究中的数据批注 将免疫疗法与Cabozantinib或者Celecoxib团结 起来有可能在PSCC的治疗中收获更好的临床效果。最近， BMS与Exelixis团结 宣布在晚期或转移性肾细胞癌的III期CheckMate-9ER研究中团结 PD-1抗体nivolumab（Opdivo）与Cabozantinib相比尺度疗法sunitinib可以显著改善患者无希望 生涯 期（progression free survival，PFS）和OS 【6】。此外，基于本文实验效果 ，作者建议HPV状态不应成为将PSCC患者纳入免疫疗法临床试验的尺度。现在 尚无证据批注 PD-L1表达与HPV熏染相关，且在HPV阴性的PSCC中同样存在高表达的召募 MDSC相关的细胞因子。因此，他们主张治疗HPV阳性和阴性PSCC时均可使用ICB与抑制MDSC的药物团结 的战略。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-15980-9.pdf
制版人：珂
参考文献
1. Clark, P. E. et al. Penile cancer: clinical practice guidelines in oncology. J. Natl Compr. Cancer Netw. 11, 594–615 (2013).
2. Olesen, T. B. et al. Prevalence of human papillomavirus DNA and p16INK4a in penile cancer and penile intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 20, 145–158 (2019).
3. Pagliaro, L. C. et al. Neoadjuvant paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy for metastatic penile cancer: a phase II study. J. Clin. Oncol. 28, 3851–3857 (2010).
4. Wang, J., Pettaway, C. A. & Pagliaro, L. C. Treatment for metastatic penile cancer after first-line chemotherapy failure: analysis of response and survival outcomes. Urology 85, 1104–1110 (2015).
5. Udager, A. M. et al. Frequent PD-L1 expression in primary and metastatic penile squamous cell carcinoma: potential opportunities for immunotherapeutic approaches. Ann. Oncol. 27, 1706–1712 (2016).
6. Bristol Myers Squibb and Exelixis Announce Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 CheckMate-9ER Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) in Combination with Cabometyx (cabozantinib) in Previously Untreated Advanced Renal Cell Carcinoma [news release]. Princeton, NJ and Alameda, CA. Published April 20, 2020. news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-and-exelixis-announce-positive-topline-re. Accessed April 20, 2020