泉源 ：重症医学
1.逆转抗凝的注重 事项
1.1 患者的凝血功效怎样 ？
重症患者通常伴有几种凝血病（例如，血小板镌汰 症+华法林超治疗性INR）。思量 所有药物和凝血实验室检查，以周全 相识 患者的凝血功效。对于肝硬化或弥散性血管内凝血（DIC）的患者，传统的凝血参数（例如INR）纷歧定反映真实的凝血状态。在这种情形 下，血栓弹力争 （TEG）可能更准确。
1.2 药理学特点
盘货 患者正在服用的可能影响凝血的所有药物（包罗非处方阿司匹林或含阿司匹林的产物）。确定患者使用的药物剂量，以及最后一次服用药物的时间。
1.3 当初抗凝的目的？
大多数患者因房颤或深静脉血栓形成而行抗凝。短期中止 通常是可以的。一些患者在较高风险的情形 下（例如，机械二尖瓣具有高血栓形成风险）接受抗凝治疗。这可能会改变风险/收益比。
1.4 逆转抗凝有多主要 ？
威胁生命的出血需要起劲 地使凝血参数正常化，但少量出血可能对局部措施有反映。险些没有证据批注 INR的中度升高与许多侵入性操作（例如，超声指导 的中央 静脉置管或胸腔穿刺术）的出血有关。创伤不大的操作行抗凝逆转可能是不须要的。
2.华法林：紧迫 逆转
2.1 评估与目的 通过丈量INR举行 评估。
请注重 ，术前INR与出血风险的相关性很差。对于大多数操作（例如胸腔穿刺术），INR 2完全足够。
2.2 静脉注射维生素K
逆转华法林最主要 的干预措施可能是维生素K。应尽快静脉注射10 mg （30分钟内注入）。FFP或PCC只能起效8h。FFP / PCC消耗后，维生素K将起作用。维生素K需要6到12h才气最先 事情，因此必须与FFP或PCC同时预先应用。从理论上讲，静脉注射维生素K可能会引起过敏反映。这很是有数 （发生率约1 / 30,000患者）。这是类过敏反映（不是过敏性反映），因此可以通过缓慢注入维生素K（例如30min以上）来阻止 。（类过敏反映是由于药物直接刺激肥大细胞释放组胺而引起的–与涉及IgE抗体的过敏反映差异。类过敏反映的体现与过敏反映相似，可以用类似的要领治疗。可是 ，类过敏反映通常不那么严重且可以通过缓慢注入药物来阻止 。）对过敏反映的担忧，永远无需成为需要静脉注射维生素K的心理障碍。若是 高度担忧发生过敏反映，请缓慢地注入维生素K（例如，1h以上）。过敏反映与速率有关，因此在速率较慢的情形 下发生严重不良反映的可能性现实 上为零。
紧迫 逆转其它给药途径效果稍差：皮下给药吸收不稳固 ，肌肉注射给药可能导致血肿形成，口服给给药吸收较慢。
2.3 四因子凝血酶原复合物（PCC）（Kcentra）
2.3.1威胁生命的大出血的首选药物。
2.3.2下面列出了与新鲜冷冻血浆相比的优点（PCC的唯一弱点 是价钱贵）。
低容量，可降低容量过负荷的风险；逆转更快（PCC的体积小，可以在不到30分钟的时间内完全逆转）；比新鲜的冷冻血浆更稳固 的逆转；给药前无需解冻和交织配对；没有与输血相关的急性肺损伤（TRALI）的风险。
2.3.3 传统剂量：INR2-4：25U/公斤（最多2500U）；INR 4-6：35U/ kg（最多3500U）；INR 6：50U/ kg（最多5000U）；越来越多的证据批注 牢靠 剂量是有用 的，而且价钱自制。以下牢靠 剂量方案是基于科罗拉多大学的Scott Dietrich方案。
初始剂量：若是 患者体重 95 kg或INR 7.5，则给予2000U。否则，给予1500U（在某些紧迫 情形 下，甚至可以在INR效果 之前连忙 给药）。给予凝血酶原复合浓缩物后，INR 10-60min复查INR。若是 复查INR 2，请思量 再使用500-1000U。
2.4 新鲜冷冻血浆（FFP）
替换 PCC，可用于镌汰 急性出血。剂量取决于INR升高：合理的初始剂量应为：10-15 ml/ kg，然后重复INR。一单元FFP为250 ml，因此10-15 ml/ kg约莫即是3-4单元FFP。FFP包罗血浆中正常浓度的凝血因子（不含浓缩水平的凝血因子）。这使得不行能将患者的INR恢复到1.0（这将需要无限量的FFP）。现实 上，不行能使INR低于1.7。思量 到FFP的风险，将INR降至1.7或更低的患者过量使用FFP。
3.华法林：超治疗效应INR的非紧迫 治疗
INR凌驾治疗效应但患者无出血，在临床很容易遇到 ，下表是一个治理的推荐，但没有基于很强的证据。大多数情形 下，应凭证 患者的风险因素和凝血功效个体化处置赏罚 。（表1）
4.直接凝血酶抑制剂：达比加群
4.1 药物水平的实验室评估
起源 评估：PTT，正常的PTT提醒 达比加群药效不显著，但不完全准确。进一步评估：TT，与达比加群的浓度有优异 的相关性，但在治疗时达比加群的浓度可能显著升高。正常凝血酶时间不能扫除 达比加群抗凝效应。可用性可能差异，通常不能运行STAT。
4.2 药理学 （表2）
4.3 idarucizumab (PRAXBIND)：单克隆抗体团结 并灭活达比加群。
逆转的可能指征(大出血或妄想 中的操作)：(a) 12小时内最后一次服用(肾功效正常);(b) PTT和/或凝血酶时间显着 异常(特殊 是TT25s)
剂量:通常总量5g就足够了；通常只需两次单独的2.5g；然而，对于达比加群异常高的患者(例如伴有药物积累的新发肾衰竭)，可能需要特另外 剂量。
4.4 监控
跟踪PTT(或凝血酶时间，若是 有的话)和出血的临床症状。重复用药的风险和益处仍然未知。
4.5 副作用可能包罗
低钾血症、谵妄、发烧和超敏反映。关于这种药物险些没有高质量的证据。更多关于idarucizumab的信息请在Medscape查询。
4.6 血液透析
由于达比加群卵白团结 率低，可以通过透析去除(而其他的DOACs则不能)。若是 不能使用idarucizumab，可以思量 透析。
5.Xa因子抑制剂(riveroXaBAN, apiXaBAN, edoXaBAN, fondaparinux)
5.1 药物水平实验室评估
一样平常 测定：INR；简陋剖析 ：正常的INR不能反映抗凝药物的效应。更好的测定：Anti-Factor Xa 活性；Anti-Factor Xa 活性与药物水平亲近 相关，但纷歧定具有抗凝作用。正常抗Xa水平不包罗临床相关的Xa抑制剂(但不包罗dabigatran)。任何抗Xa检测试验都可以在临床应用(例如,设计用于使用通俗 肝素或低分子量肝素)——要害问题是否能有任何适用 的抗Xa活性检测。适用 性和周转时间可能差异，限制了其在紧迫 情形 中的使用。
5.2 逆转
四因子凝血酶原复合物（4F-PCC）：整体：一样平常 推荐作为主要的逆转(基于体外试验证据和一些临床试验证据)。一样平常 维持效果6-8小时。凭证 抗Xa剂的药理作用，DOAC可能药效更为持久，导致回弹出血。禁忌症：肝素诱导的血小板镌汰 史(含少量肝素)。
5.3 差异给药方案
(1) Maryland Shock-Trauma算法推荐50U/kg或最大5000U；(2)可选择给予25U/kg，临床随访，重复丈量INR。若是 止血不乐成，可重复使用此剂量。(3)可接纳2000U牢靠 剂量。该战略的优点是简朴且有最好的证据支持。监测：给予PCC后跟进INR，随后INR检测q6hr。INR反弹可能是PCC有用 性削弱的迹象(但这仍未清晰 )。
Adnexanet Alfa ??专为逆转Xa抑制剂而设计。临床数据有限，而且这种药剂很是昂贵。在许多医院均属非处方药
6.溶栓剂(tPA)
6.1 阿替普酶药理学
阿替普酶的半衰期很短，几分钟内就可从血液中消逝 。纵然在阿替普酶脱离 血液后，许多凝血因子(尤其是纤维卵白原)的水平也显著降低。因此，阿替普酶的药理作用比tPA分子自己在体内一连 的时间要长得多。
6.2 tPA的逆转?
刚最先 实验 鸡尾酒“疗法:10U的冷冻球卵白；2单元新鲜冷冻血浆；氨甲环酸:1g静脉注射，然后在接下来的8h内注射1g;紧迫 情形 下，还可加6个U的血小板；重复凝固试验，并凭证 需要提供特殊 产物以解决不足之处。以比平时稍高的纤维卵白原水平为增补目的 可能是合理的(例如:纤维卵白原200 mg /dL)。
7.鱼精卵白逆转肝素及低分子肝素
7.1 一样平常 要领
鱼精卵白可引起过敏反映或肺动脉高压；在大多数因输注肝素而出血的病例中，仅阻止 输注就足够了；鱼精卵白可用于严重出血(如肝素相关性颅内出血)。
7.2 剂量
一样平常 原则：通常不要一次给药凌驾50mg；缓慢给药凌驾15分钟(快速给药可能引起低血压、心动过缓和类过敏反映)。
7.3 逆转肝素一次性给药
肝素给药在30min内:1mg鱼精卵白/ 100U肝素；肝素给药30-60min后，:0.5-0.75mg鱼精卵白/ 100U肝素；肝素给药60-120min后:0.375-0.5 mg鱼精卵白/ 100U肝素；肝给药2-6h后:0.25-0.375 mg鱼精卵白/ 100U肝素。
7.4 肝素输注逆转
测定在已往2h内注入的肝素的量(通常是注射速率 乘以2);患者已接受2h肝素的，给予1mg鱼精卵白/100U肝素。
逆转依诺肝素所需剂量：依诺肝素8h内:1mg鱼精卵白/ 1mg依诺肝素。若是 出血继续，每mg依诺肝素可给予0.5mg鱼精卵白。依诺肝素治疗8-12h：0.5毫克鱼精卵白/ 1mg依诺肝素。
7.5 逆转依诺肝素12h后:鱼精卵白不太可能有益。
7.6 监测
鱼精卵白可一连 2h左右，因此可能需要多次使用(特殊 是低分子量肝素)。逆转通俗 肝素:给予鱼精卵白10min后监测PTT, 2-8h后再次监测。逆转依诺肝素:给予鱼精卵白后视察Xa水平，再q2hr给予。若是 出血一连 ，可思量 重给0.5mg鱼精卵白/1mg依诺肝素(最多25mg)。注重 ，鱼精卵白只能逆转约50%的依诺肝素。
8.抗血小板药的逆转
8.1 抗血小板药物概览（表3）
8.2 抗血小板药物效应评估
这在大多数实验室检查中是不行能做到的。详细 来说，抗血小板药物不会影响通例凝血试验或尺度血栓弹性成像(TEG)。现在 有许多测定血小板功效的要领，但大多数要领可用性差或测试时间长。紧迫 使用最有用的检查要领可能是:(1)血小板功效测定法(PFA)——应用更普遍 ，可用于评估阿司匹林的疗效。(2)血小板定位的血栓弹性成像-可能更适合P2Y12抑制剂。
在现实 操作中，通常需要在没有任何有关血小板功效的实验室数据的情形 下决议 是否使用逆转剂。因此，评估的最佳要领可能是相识 患者的临床病史：是否服用抗血小板药物以及最后一次服用剂量。
8.3 抗血小板药物的研究概况
没有特定的“逆转”药物能真正抵消这些药物。药物治疗似乎是最清静 、最快、最有用 的战略:(1)去氨加压素(DDAVP)可能是改善血小板功效的一线药物。这在抗血小板逆转指南中被普遍 推荐。(2)氨甲环酸也可改善血小板功效。证据的质量是公正的，只管 不够有力。然而，氨甲环酸价钱自制，通常清静 ，并普遍 获得。纤维卵白原或冷沉淀-增补至较正常水平稍高可能有资助，但这方面的证据很少。血小板输注：只管 经常被推荐，但没有证据支持这一点。思量 到所涉及的众多风险，这在许多情形 下可能是有害的。
8.3.1 DDAVP改善血小板功效：DDAVP以多种方式改善血小板功效(最显著的可能是通过增添 血管内皮中的血管性血斑因子和VIII因子的释放)。血管性血友病因子与血小板上的GPIIb-IIIa受体团结 ，导致血小板群集 。DDAVP似乎是促进血小板功效的非特异性药物，可在多种情形 下使用。传统上，去氨加压素被用于治疗尿毒症性血小板功效障碍。证据还显示，对服用抗血小板药物(包罗p2y12抑制剂)的患者的血小板功效亦可获益。
颅内出血：一项对颅内出血患者举行 抗血小板治疗的回首性研究发现，使用DDAVP可降低颅内大出血的发生率。神经危重症治疗指南建议对使用抗血小板药物治疗颅内出血的患者思量 单剂量DDAVP。
剂量：0.3μg/kg,静脉注射20-30分钟。可能重复 q12h，最多6次剂量，但随着时间的推移，并发症可能增添 (特殊 是低钠血症)。在实践中，DDAVP通常只给予一次性剂量。
8.3.2 氨甲环酸（TXA）：氨甲环酸抑制纤溶酶原向纤溶卵白酶的转化。氨甲环酸通常被以为 是纤溶的抑制剂，但现实 上它的作用远不止于此。例如，纤溶酶加入了缓激肽的发生，因此氨甲环酸可能在缓激肽介导的血管性水肿的治疗中施展 作用。此外，通过可逆阻断纤溶酶原分子上赖氨酸团结 位点，抑制纤溶酶原激活。这种纤溶酶原-纤溶酶系统的抑制通过滋扰玄色素细胞角化细胞的相互作用来抑制玄色素的合成，并形成了TXA美白特征 的生物学基础（250mg,bid,po）。纤溶酶还降解血小板外貌糖卵白Ib受体，削弱其与血管性血友病因子相互作用的能力。通过阻止这种相互作用，氨甲环酸有可能改善血小板功效。
一些研究批注 氨甲环酸可以改善血小板功效，特殊 是在使用抗血小板药物时:两项涉及冠脉搭桥患者的研究发现，在接受过抗血小板治疗的患者中，氨甲环酸改善了体外血小板功效。
三项涉及冠脉搭桥患者的前瞻性随机对照试验批注 ，氨甲环酸可以镌汰 抗血小板药物治疗患者的手术失血量。氨甲环酸并没有被普遍 推荐用于逆转抗血小板药物。然而，它普遍 可用，相对自制，清静 ，总的来说在种种类型的出血中都有优异 的使用纪录。与血小板输注相比，氨甲环酸的风险/受益比可能更有利。
8.3.3 能否 适当提高纤维卵白原水平？血小板与纤维卵白原团结 形成血凝块。因此，在一定水平上，血小板或纤维卵白原活性的增添 可以填补 另一方的不足。
关于使用纤维卵白原逆转抗血小板药物的证据险些是不存在的。然而，通过TEG测试，一项对此举行 视察的研究证实，增添 纤维卵白原水平可能会增添 抗血小板药物治疗后血液中的凝块硬度。出血患者的最佳纤维卵白原目的 存在争议(差异的指南推荐的值在150-200 mg/dL之间)。对于正在大出血的服用抗血小板药物的患者，最好将目的 定在比平时稍微高一些的纤维卵白原水平(若是 你对是否使用纤维卵白原犹豫不决的话)。
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9.血小板输注与为何并非明智？
9.1 我们什么时间 可以期待外源性血小板资助逆转抗血小板药物?
从药理学的角度来看，若是 知足 以下条件，血小板输注是最合理的:
(1)抗血小板药物应该导致了永世 性的血小板功效抑制(包罗：阿司匹林、氯吡格雷和普拉格雷)。
(2)抗血小板药物自己应该已经从体内扫除 (否则，残余药物可能会导致抑制新血小板)。
(3)连忙 止血至关主要 (如颅内出血)。
基于这些原则，我们可以从理论上对常见抗血小板药物输注血小板的展望 效果举行 如下划分:
#1 阿司匹林最有用 。这种药物能永世 性抑制血小板功效，半衰期短。
#2 氯吡格雷，中效。这种药物会永世 性抑制血小板功效，但它的半衰期为6小时。因此，若是 患者在已往6-12h内服用了一剂氯吡格雷，残留的药物可能会滋扰输注的血小板。
#3 替格瑞洛效果最差。替格瑞洛是一种可逆的血小板抑制剂，以是 血小板抑制是替格瑞洛实时血清药物水平的反映。替格瑞洛会抑制输血血小板和自然 血小板，但效果甚微。
9.2 临床证据：PATCH试验
9.2.1 这是一个关于血小板输注治疗使用抗血小板药物的自觉 性颅内出血患者的多中央 RCT。~90%的患者服用阿司匹林，使用p2y12抑制剂的患者相对较少。简而言之，该研究期望证实血小板输注有益。研究发现血小板输注没有任何益处——事实上，接受血小板输注的患者神经系统预后更差，有更多出血的趋势。这是一个很是主要 的试验，它提醒我们，我们不能假设血小板输注会逆转抗血小板药物。更多的血小板并不即是更好的效果 。接受神经外科手术的患者被扫除 在试验之外，以是 这是一个潜在的限制。
9.2.2 明确 PACTCH试验:为什么血小板输注不能改善使用抗血小板药物的患者的临床预后？
PACTCH试验有点令人受惊，但追念起来，也许它不应该云云 。文献中有许多迹象批注 ，血小板输注反抗血小板药物的逆转效果不佳。以下是血小板输注临床失败的一些缘故原由 。
(1)许多使用抗血小板药物的患者临床并未泛起血小板抑制:
(a)有些患者不遵照 药物疗法，就是不平药。
(b)一些患者可能改变了药物代谢，导致抗血小板药物无效(特殊 是氯吡格雷)。
(2)在血小板真正受到抑制的患者中，输注血小板往往不能显著改善血小板功效!这一效果 已被多个研究发现。这可以诠释 如下:
(a)特殊 是较新的抗血小板药物，较长的半衰期可能导致药物在体内的持久性。残余抗血小板药物可能导致输注血小板功效障碍。
(b)输注的血小板可能不如正常血小板有用 ，这是由于在储存时代 发生的转变 造成的。
(c)可以想象，纵然将功效正常的血小板输注到患者体内，功效不全的血小板仍然会阻碍凝血功效，损害凝血功效。
(3)血小板功效只是临床效果 的众多决议 因素之一。其他因素可能更主要 (如纤维卵白原水平、血压、出血的剖解 病变特征)。
(4)血小板输注有多种风险(如输血反映、血小板失活、细胞因子释放、熏染、血小板原生合成抑制)。这些可能会抵消任何潜在的利益。
9.3 血小板输注的可能先决条件
关于使用血小板输注来逆转抗血小板药物的效用，最后的结论尚有 待商讨 。通例使用血小板输注显然是被误导了。然而，在某些情形 下，血小板输注是合理的(例如，外科医生或介入医师强烈以为 需要血小板)。提出了确定血小板输注是否可能受益的四个先决条件:
(1)患者正在服用引起永世 性血小板抑制的抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)。
(2)理想情形 下，最后一次用药应在3个半衰期之前。否则，残余药物可能抑制输注血小板。
(3)有实验室证据批注 患者的血小板受到抑制(若是 血小板功效实验室可用且时间允许举行 评估的话)。
(4)有显着 的一连 止血压力(如运动性出血或妄想 的操作)。
10.氨甲环酸
10.1 新泛起的证据批注 氨甲环酸可能对多种缘故原由 造成的出血(例如创伤、产后出血、骨科手术)有用。
大量的大型随机对照试验和荟萃剖析 批注 ，它是清静 的，而且有潜在的益处。下面是对氨甲环酸的一样平常 性讨论，它并不完全适用于所有。
10.2 静脉注射氨甲环酸的潜在指征
创伤(CRASH-2)；产后出血(WOMAN)；围手术期出血(特殊 是心胸外科和骨科手术)；胃肠出血(证据有限;HALT-IT正在举行 )；颅内出血(降低血肿扩展的发生率;30741383, 29778325)；纤溶亢进的实验室证据;溶栓治疗后出血(如阿替普酶)；大量输血；使用抗血小板药物的患者。
10.3 药理学
原封不动地随尿液倾轧 。半衰期为~3h。静脉注射氨甲环酸必须缓慢凌驾10-20min(以阻止 低血压)。
10.4 注重 事项及相关禁忌
癫痫史(可能降低发作阈值)；播散性血管内凝血；静脉血栓栓塞性疾病高危患者；终末期肾脏疾病.
10.5 剂量
一样平常 用法:
(1)负荷剂量：1g缓慢静脉推注凌驾10min；(2)维持剂量：1g，IV，渐进输注凌驾8h。这应该在加载剂量后连忙 最先 。这一维持剂量通常重复三次，以发生24h以上的一连 输注。肾功效衰竭患者，增添 剂量之间的时间距离 (95%随尿液倾轧 )。
11.重症患者有创操作前的凝血治理
11.1 基础知识
大多数床边ICU操作的出血风险相对较低，不需要起劲 的凝血逆转(腰穿除外)。预防性凝血优化通常是由恐惧而不是证据驱动的。请注重 以上关于INR为1.7或更低的患者给予FFP无效的讨论。已证实TEG在手术室指导止血的价值，当对是否需要增补凝血因子心存疑惑时，TEG可以提供“第二参考意见”。
中央 静脉置管：该操作应由专家操作职员 在超声指导 下举行 。若是 没有优异 的超声图像(如静脉清晰可见，静脉与动脉疏散)，不要实验手术。凝血优化并不能资助降低风险。要害是阻止 穿刺到动脉。
11.2 胸腔穿刺术
现有数据批注 ，除非血小板计数为20,000或INR大于2，否则胸腔穿刺术是清静 的。要害是阻止 肋间动脉裂伤。这可通过下列方式实现:阻止 脊柱周围 的胸腔穿刺术。紧靠肋骨的上边缘。若是 可能的话，可以用超声波来视察肋间动脉。这允许在操作前识别和阻止 异常血管。随着注射器推进，应一连 负吸。若是 注射器中泛起动脉血，请拔出!不要希望 到胸膜(这可能造成动脉-胸膜瘘)。
11.3 穿刺术
对INR升高和血小板镌汰 的患者举行 穿刺术是被普遍 接受的。阻止 出血应做到以下几点:使用很是细孔的针(例如：24G针腰椎穿刺针，虽然要去掉针芯)。在举行 操作之前，使用超声和多普勒来确定周围 没有动脉。理想情形 下应识别和阻止 上腹壁下动脉，由于 对这些动脉的任何创伤都可能导致腹腔大出血。
小结（表4）
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