今天我想和同学们分享传记文章《脂肪细胞功能障碍促进肺部炎症和异常修复作为慢性阻塞性肺病的潜在目标》。这篇文章发表在《FrontEndocrinolLausanne》杂志上，影响因子为52。
结果解读
肥胖对慢性阻塞性肺疾病的影响在临床研究中呈现出不一致的结果。
表1列出了15项关于COPD和肥胖的研究。四项研究报告了超重或肥胖的慢性阻塞性肺病患者的生存获益，而三项研究发现超重或肥胖患者的病情恶化风险降低。然而，另外三项研究报告称，肥胖可能会影响慢性阻塞性肺病患者的运动能力。几项大型横断面研究表明，超重或肥胖的人慢性阻塞性肺病的发病率增加，这可能与对香烟烟雾或污染物的过度反应有关。因此，目前关于超重或肥胖对慢性阻塞性肺病的影响的研究并不一致。
在慢性阻塞性肺病和肥胖数据集中发现的差异表达基因
为了探索基因表达的内在模式以及COPD和肥胖之间的潜在关联，作者分析了GEO公共数据集中的DEG。过滤重复基因和无义基因后，总共鉴定出342个COPD相关DEG和223个肥胖相关DEG，其中包括18个交叉DEG。DEG的火山图如图1A和图1B所示。炎症因子[C-减少。在COPD患者中，BMPR2通路的关键调节因子激活素A受体2B型ACVR2B和转化生长因子1TGF1显着下调，肥胖相关基因Apelin受体早期内源性配体APELA也显着下调。BMP4显着上调。附录表2和附录表3详细介绍了肥胖和慢性阻塞性肺病(COPD)中确定的18个交叉DEG。在这些基因中，作者发现蛋白激酶C的表达水平在肥胖人群中较高，而在慢性阻塞性肺疾病人群中较低。与对照组相比，肥胖症和慢性阻塞性肺病患者的磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚基2和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶1基因的减少分别增加。
KEGG、GSEA和PPI分析强调调节炎症和损伤修复的脂肪细胞因子
肥胖差异表达基因的KEGG注释分析表明，该通路主要包括细胞因子-细胞因子受体相互作用、病蛋白与细胞因子和细胞因子受体之间的相互作用、趋化因子信号通路、脂质、动脉粥样硬化等。对于COPD，DEGs的KEGG通路分析显示间隙连接、细胞色素P450异种移植物、缺氧诱导因子1-信号通路和ForkheadboxO信号通路显着富集。同样，作者利用GSEA证实，细胞因子和细胞因子受体基因在慢性阻塞性肺病和肥胖症中同时上调，但在两种病理条件下趋势相反。
为了确认上述差异表达基因之间的相互作用，作者还通过STRING分析生成了蛋白质相互作用网络。研究发现脂肪细胞因子和蛋白酶（例如CXCL8、MMP9和C-C基序趋化因子受体5）是肥胖患者白色脂肪组织中的关键基因。此外，细胞连接蛋白和生长因子，如连环蛋白-1、表皮生长因子、表皮生长因子受体和脑源性神经营养因子，是COPD患者气道上皮细胞的关键基因。作者的结果表明炎症和损伤修复是肥胖和慢性阻塞性肺病的关键共同特征。
WGCNA推出有关肥胖和慢性阻塞性肺病的关键模块
为了阐明基因的共表达关系，分别对与肥胖和COPD密切相关的高度相关的基因模块进行了WGCNA分析。共表达模块通过聚类树状图显示。肥胖组和对照组显示19个基因模块，如图2A中的叶和枝所示。MEbrown与肥胖关系最为密切。差异表达基因和关键基因主要分布在MEorange和MEdarkturquoise模块中，而BMPR2分布在MEmidnightblue模块中。在COPD和对照中富集了15个基因模块，其中MEtan显示出最显着的相关性。差异表达基因和核心基因主要分布在MEgreen中，而BMPR2位于MEturquoise中。
脂肪细胞特异性BMPR2敲除导致肺损伤和肺气肿
BMPR2在维持肺血管稳态和PAH发生发展中发挥着关键作用，BMP是其配体。PRKCB是肥胖和COPD的18个交叉DEG之一，具有BMPR2和PPI。SPP1还与BMP相互作用。此外，肥胖与COPD的PPI网络结果显示，COPD的核心基因-PPI与BMPR2密切相关。因此，BMPR2可能在COPD相关的肺损伤和肺气肿中发挥重要作用。
作者证明，与WT小鼠相比，FABP4-Cre-BMPR2fl/flCKO小鼠表现出自发性肺炎，并且肺损伤评分显着增加。CKO小鼠还出现外周肺气肿，肺部周围的平均线性间隙增加。此外，图3D-F显示小血管壁中度增厚和肺动脉平滑肌细胞肥大。对于炎症细胞，作者观察到CKO小鼠肺泡中CD68标记的巨噬细胞和MPO标记的中性粒细胞显着上调。有趣的是，肺炎、肺气肿和血管重塑也是COPD的病理标志。作者假设炎症增加和小动脉重塑共同导致右心室功能障碍。然而，小于3周龄的小鼠缺乏成熟的代偿机制，容易死亡。
为了进一步探讨其机制，作者通过对肺切片进行免疫染色和TUNEL染色，比较了野生型组和CKO组肺细胞增殖和凋亡的差异。PCNA主要在气道表达，两组间无差异。在CKO组中观察到凋亡细胞数量略有增加。有趣的是，BMPR2及其靶蛋白Id2在CKO小动脉中减少，但在小气道中没有减少。这表明脂肪组织中BMPR2的缺乏可能会影响其在其他器官，尤其是肺血管中的表达。此外，内皮素前体内皮素在CKO小气道和小动脉中上调，而内皮素转化酶1在两组中相似。与炎症细胞一样，CKO小鼠肺泡中的MMP2也有所增加。
脂肪细胞因子参与BMPR2缺陷脂肪细胞引起的肺损伤的发病机制
为了初步探索BMPR2缺陷脂肪细胞的作用，作者重新分析了WT和CKO小鼠脂肪细胞的RNA测序数据。每组脂肪细胞均来自四只小鼠的腹股沟脂肪组织。作者比较了几种脂肪细胞因子的差异表达，并使用碱基对大于1且倍数变化大于每百万映射片段15的外显子模型列出了脂肪细胞因子。作者观察到CKO组中apelin显着下降，adipsin略有增加。此外，作者还搜索了与BMPR2和FABP4相关的前50个蛋白质，以确定唯一的共同基因。因此，作者推测apelin、adipsin和生长分化因子5可能参与了BMPR2缺陷的脂肪细胞影响肺结构的病理过程。
总结
总之，炎症和异常恢复可能是肥胖与慢性阻塞性肺病之间病理关联的潜在机制。此外，这项研究创新性地增加了脂肪细胞功能障碍和肺损伤之间的病因学联系，表明脂肪细胞可能是慢性阻塞性肺病发病机制中的关键细胞类型。这为慢性阻塞性肺病的发病机制和有希望的治疗提供了新的见解。
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