陈恩强、唐红
四川大学华西医院
随着乙型肝炎血清标志物研究的不断深入，乙型肝炎核心相关抗原逐渐进入临床医生的视野，其在评估慢性乙型肝炎抗病疗效、预测慢性乙型肝炎临床结局方面的价值也越来越被大家认可。目前研究表明，HBcrAg由HBcAg、HBeAg和P22cr三种蛋白组成，由HBV的前C/C区编码，其中P22cr是HBeAg形成前的中间产物，含有前核心蛋白带有结合的氨基。我正在做。从-28到150的酸序列，包括未连接的信号序列，缺乏C端富含精氨酸的区域，并且经常出现在空的且不包含病核心的病颗粒中。
目前，临床检测血清HBcrAg主要采用化学发光酶联免疫吸附法，日本富士Rebio有限公司已开发出可用于商业检测的试剂盒。血清HBcrAg的计量单位为U/ml，以大肠杆菌表达的重组前体HBeAg为基础，定义10fg/ml的HBeAg前体对应的HBcrAg免疫反应为1U/ml。与转录介导的扩增方法相比，CLEIA方法对血清HBcrAg检测具有更好的敏感性，当截止值设置为1010^3U/ml时，血清HBcrAg分析的特异性可以达到100。事实上，CLEIA检测到的血清HBcrAg的最低检测限为410^2U/ml，相当于4pg/ml的pro-HBeAg免疫反应性。目前已知，即使慢性乙型肝炎患者血清中存在抗-HBc和抗-HBe，或者由于前C区突变和HBeAg而发生血清转换，CLEIA方法检测HBcrAg的灵敏度和准确性较低是负数。不受影响。
1血清HBcrAg是肝内HBVcccDNA更好的替代标记。
乙型肝炎病慢性感染可发展为肝硬化甚至肝细胞，对人类健康构成极大威胁。目前，HBV共价闭合DNA的长期存在被认为是导致CHB治疗困难和肝发生的关键因素，因此动态监测肝内cccDNA水平的变化对于了解其变化具有重要意义。确定患者的病情并评估治疗的有效性。检测肝组织中的HBVcccDNA需要进行肝活检，由于肝活检是一种侵入性检查，大多数患者不愿意接受，所以有时会进行肝活检来监测患者肝组织中的HBVcccDNA水平是否仍然存在。这给临床实践带来了巨大的挑战，迫切需要寻找易于操作、能够反映肝组织中cccDNA水平的替代血清学检测指标。目前认为，患者外周血中HBcrAg、HBVRNA、HBsAg的定量可作为反映肝组织中cccDNA水平的血清学替代检测指标。
四川大学华西医院唐红教授团队对139例接受肝活检的CHB患者血清HBcrAg、HBsAg、HBVDNA和肝内cccDNA水平进行分析，发现血清HBcrAg水平与肝内HBVcccDNA水平显着相关。有。这种相关性比HBsAg和HBVDNA之间的相关性要好得多。对32例恩替卡韦治疗患者的额外动态分析显示，肝内HBVcccDNA的下降与外周血HBsAg和HBcrAg的下降存在相关性，但优于外周血HBsAg、HBcrAg和HBVcccDNA的下降。在此基础上认为，与血清HBsAg或HBVDNA水平相比，外周血HBcrAg水平与肝内HBVcccDNA水平之间存在更强的正相关性。
唐红教授团队近期直接比较了慢性乙型肝炎患者外周血中的HBcrAg、HBVRNA和HBsAg，反映了肝组织中HBVcccDNA的水平。本研究共纳入110例CHB患者，其中85例HBeAg阳性和25例HBeAg阴性患者，均接受肝活检且未接受抗病治疗。研究结果显示，HBeAg阳性患者中，外周血HBcrAg水平与HBsAg、HBVRNA水平呈正相关，HBVRNA水平也与HBsAg水平呈正相关。HBVRNA水平呈正相关，但两者之间无显着相关性。多因素线性回归分析显示，在HBeAg阳性患者中，外周血HBcrAg、HBsAg、HBVRNA均与肝内cccDNA水平显着相关，但在HBeAg阴性患者中，只有HBcrAg与肝内cccDNA水平显着相关。HBeAg阳性患者中，HBcrAg水平受肝组织炎症活动度和外周HBVDNA水平影响，但分层分析显示，不同肝组织炎症活动度和外周HBVDNA水平下，外周血HBcrAg水平和肝内cccDNA水平均能保持良好状态事实证明是有的。相关性。
根据现有文献，上述研究首次直接比较中国大陆CHB患者外周血HBcrAg、HBsAg与HBVRNA定量与肝组织中HBVcccDNA的相关性。与外周血HBcrAg水平、HBsAg定量和HBVRNA相比，它能更好地反映肝组织中的HBVcccDNA水平，且不受HBeAg状态的影响。目前来看，检测外周血中HBcrAg水平可以更准确地反映肝内HBVcccDNA水平，这对于临床客观评价现有抗病药物的疗效以及停药时间的选择具有重要意义。未来的。
2血清HBcrAg可预测自发或治疗引起的HBeAg血清转化。
HBeAg血清转换是针对HBV感染的免疫调节的结果，这意味着一旦发生HBeAg血清转换，患者未来发生HCC的风险就会显着降低。在实际临床中，一些免疫系统较强的患者无需抗病治疗即可自发实现免疫调节和HBeAg血清转换。然而，大多数患者仍需要抗病治疗才能实现HBeAg血清转化。
唐红教授团队近期对31名接受PEG-IFN治疗的HBeAg阳性CHB患者进行了为期6个月的随访研究，发现9名患者在停止IFN治疗后的随访过程中发生了HBeAg血清转换。根据接受者操作特征曲线分析，对于经历HBeAg血清转换的患者，在PEG-IFN治疗结束后的随访期间，血清HBcrAg水平继续显示出显着下降，而血清HBsAg水平没有显示出显着下降。
PEG-IFN治疗第一个月血清HBcrAg的绝对定量水平以及与治疗前相比的降低可以更好地预测停止PEG-IFN治疗后6个月随访时的HBeAg血清转化。结果表明，PEG-IFN治疗初始阶段的血清HBcrAg水平可以预测PEG-IFN治疗停止后6个月随访时的HBeAg血清转化。
韩国吉林大学第一医院牛俊奇教授团队的一项研究表明，血清HBcrAg可以有效预测接受恩替卡韦或PEG-IFN治疗的HBeAg阳性CHB患者的HBeAg血清转换。
北京大学人民医院魏来教授团队的研究结果表明，检测血清HBcrAg水平有助于监测CHB的自然病程，HBcrAg水平的流行病学变化可以准确预测CHB患者自发的HBeAg血清转换。
唐红教授团队的一项研究表明，血清HBcrAg水平与HBV慢性感染的自然史阶段相关。血清HBcrAg在免疫耐受和免疫消除阶段处于最高水平，但在非活动携带阶段处于最低水平，提示血清HBcrAg水平的定量检测可能有助于判断HBV感染的自然史阶段。
根据Steo等人2014年报道的一项研究结果，HBeAg阳性慢性肝炎患者和HBeAg阳性慢性感染患者的血清HBcrAg中位数值分别为792和854logU/ml，而HBeAg阳性慢性肝炎患者血清HBcrAg中位值分别为792和854logU/ml。792logU/ml、HBeAg阴性慢性肝炎和HBeAg阴性慢性感染患者的中位值为492和26logU/ml，分别。
Maasoumy等人2015年报道的一项研究显示，HBeAg阳性慢性肝炎患者和HBeAg阳性慢性感染患者的中位血清HBcrAg浓度分别为811logU/ml和841logU/ml，而HBeAg阴性慢性肝炎和HBeAg阴性慢性感染患者血清HBcrAg浓度中位数分别为811logU/ml和841logU/ml，传染性HBcrAg中位数水平分别为482和200logU/ml。
可见，血清HBcrAg不仅可以显着区分HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性肝炎/慢性感染患者，而且有助于区分HBeAg阴性慢性肝炎和HBeAg阴性慢性感染患者。然而，HBV慢性感染自然史各阶段血清HBcrAg的临界值仍需确定，还需要更多更大样本、更长周期的前瞻性研究来进一步探索。
3血清HBcrAg可预测停药复发
HBsAg消失或血清转化目前被认为是安全停止CHB抗病治疗的标准，但实现这一目标具有挑战性。因此，在实际临床诊疗过程中，部分HBsAg阳性CHB患者可能因各种原因需要考虑停药。停药后如何维持患者非活动携带状态是临床医生必须认真考虑的题。目前的抗病药物停用后，CHB能否保持非活性携带者状态，很大程度上取决于两个关键因素肝细胞内残留的HBVcccDNA的复制能力和机体特异性消除HBV的能力。
保留在肝细胞中的HBVcccDNA的复制能力受到其水平、起始因子和复制环境的。除非机体受到特殊条件的影响，否则肝细胞中HBVcccDNA的水平是决定HBVcccDNA复制能力的关键因素。因此，了解肝组织中的HBVcccDNA水平可能有助于临床医生确定何时停用抗病药物，并预测停止治疗后HBV是否会再次活跃复制，导致乙型肝炎复发。
唐红教授团队的初步研究发现，血清HBcrAg是反映肝内HBVcccDNA水平的较好替代指标，其准确性也优于血清HBVRNA和HBsAg水平，因此目前血清HBcrAg可能是一个很好的预测指标。相信。停止抗病治疗后抗病治疗是否成功是复发的有效指标。
日本CHB指南目前建议进行血清HBcrAg定量，以评估CHB患者停用核苷类似物后疾病复发的风险。对于连续接受核苷类似物抗病治疗2年以上的患者，如果停药时血清HBVDNA和HBeAg均为阴性，可以通过病抗原水平评估停药后复发的风险。
在该评分系统中，停药时，根据血清HBsAg水平分别评分为0分、1分、2分。停药时，评分为0分、1分、2分，分别取决于血清HBcrAg水平。根据血清HBsAg评分与HBcrAg评分之和，可将患者停药后复发风险分为低危组、中危组、高危组。低风险组的预期停药成功率为80-90%，这意味着患者可以考虑停药，但仍需警惕复发。中危人群的预测成功率接近50%。也就是说，可以根据患者的病情考虑停药，但未来停药的条件和方式还需要额外考虑。对于高危人群，停止治疗成功的概率仅为10-20%，因此建议继续治疗。
需要注意的是，血清HBsAg与HBcrAg之间无显着相关性。血清HBsAg水平低于80IU/ml的慢性乙型肝炎患者，血清HBcrAg水平仍可能升高。慢性乙型肝炎患者的情况也类似。
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