皮肤副作用的机制尚未完全清楚,但可能与PD-1/PD-L1和CTLA-4受体阻断介导的T细胞活化有关。肿组织和皮肤活检组织有九种共同抗原,可在体外激活CD4+和CD8+T细胞。
治疗后达到完全/部分缓解的患者与病情稳定/进展的患者相比,皮肤不良反应的发生率更高,因此皮肤不良反应是一个积极的预后因素,但很少需要永久停止治疗。不良反应的发生与药物剂量直接相关。大多数不良反应是轻微的,严重反应很少见。
在使用ICI之前应进行基本的皮肤检查,特别是对于有免疫相关皮肤病史的患者。如果出现皮肤不良反应,应询详细病史,包括皮疹严重程度、并发症和合并用药情况,体检应包括全身皮肤检查,以评估皮疹的外观、皮疹面积皮疹和粘膜的存在。这是有关系的。确诊时需排除感染、其他药物引起的皮肤病以及原发性皮肤病。
1斑丘疹
免疫治疗期间最常见的皮疹。斑丘疹可能是其他免疫相关异常皮肤反应的早期征兆。国家综合症网络将斑丘疹分为轻度、中度或重度。中国临床肿学会分为。第一阶段涵盖了小于10%的无症状斑丘疹病例,第二阶段涵盖了10%至30%的有或无症状斑丘疹病例,并且对日常工作有,第三阶段涵盖了10%至30%,是有针对性的。斑丘疹丘疹,自我护理有限。欧洲肿学会将其分为4个阶段,除了上述3个阶段外,还增加了第4阶段皮肤脱皮,第30阶段出现红斑、紫癜、表皮脱落等症状。
1级或2级斑丘疹通常覆盖不到30%的体表面积,并且具有自限性,可能需要持续的免疫抑制治疗以及使用口服抗组胺药、外用类固醇或保湿剂。建议对非典型皮损或持续性/复发性2级或3级皮疹进行皮肤活检。
对于持续或无法耐受的2级和3级皮疹,应考虑延迟免疫治疗和口服皮质类固醇。患者症状改善后,应在1个月内逐渐减少类固醇剂量,如果类固醇剂量低于10mg,应在停药后12周内恢复免疫治疗。
2瘙痒
纳武单抗和派姆单抗引起的任何级别的瘙痒发生在13至20例中,可能与皮疹同时发生,也可能与皮疹分开发生,分为3级1级轻度、固定区域,2级广泛、皮肤抓挠。2级或3级等严重且持续,并日常生活。
所有建议继续使用ICIs,1-2级瘙痒可用口服抗组胺药、外用类固醇和保湿剂治疗,纳武利尤单抗引起的难治性瘙痒可用阿瑞匹坦治疗。
3苔藓样皮炎
它们可能在治疗后数周至数月出现,临床上可能以脓疱、丘疹和斑块的形式出现。病理上可表现为带状淋巴细胞浸润、角化过度、颗粒层、棘层增厚、角化不良。可伴有明显的表皮增生,也可表现为角化不良、海绵状水肿、皮肤附属物。/血管周围炎症和嗜酸性粒细胞浸润。
主要的治疗选择是局部糖皮质激素,有些病例需要口服糖皮质激素和阿维A或光疗。
4牛皮癣
在治疗期间,您的牛皮癣可能会恶化或可能出现新发的牛皮癣。新发牛皮癣通常在服药几个月后出现。手掌、足底和头皮可能受到影响,并可能伴有银屑病关节炎。斑块型银屑病较常见,伤口型银屑病、掌跖型银屑病、掌跖脓疱病可同时发生。
治疗选择包括局部糖皮质激素、光疗、口服阿维A和全身糖皮质激素。对于银屑病关节炎患者,可以考虑使用甲氨蝶呤和全身性糖皮质激素。
5白癜风
白癜风主要发生在使用ICI的黑色素患者中,可能与黑色素细胞和正常黑色素细胞共有的抗原的交叉反应有关。brolizumab和nivolumab引起的白癜风发病率分别为83例和75例,大多数病例发生在治疗后数月,且常对称分布于双侧。
白癜风可能预示着黑色素治疗的良好结果。有病例报告表明,白癜风色素沉着与黑色素复发有关。除光保护措施外,白癜风不需要任何特殊治疗,并且即使在免疫治疗完成后也常常持续存在。
6大疱性类天疱疮
这可能在ICI治疗后很快发生,也可能在治疗后几个月发生。它最初可能表现为瘙痒和非特异性斑丘疹,粘膜受累很少见。直接免疫荧光显示IgG和补体C3在基底膜上线性沉积。抗BP230抗体可能呈阳性。
出现血压升高的患者应停止ICI。治疗可能包括局部或全身皮质类固醇。
7皮肤毛细血管增生
有报道称,用卡瑞利珠单抗治疗的原发性肝可发生CCEP。单独使用卡瑞利珠单抗的发病率为771。与阿法替尼联合或使用FOLFOX4化疗可能会降低CEEP的发生率。CCEP多发生于面部和身体皮肤,病理表现为真皮层细血管簇集增生,血管充血扩张,局部有血栓形成倾向。
作为治疗,局部治疗主要是预防和治疗感染,必要时可考虑激光和手术切除,如果发生感染,则停止ICI并同时进行抗感染治疗。
8严重多形红斑药疹
临床症状包括非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死、脱屑,主要出现在躯干,粘膜和生殖器也可出现溃疡,并可伴有发热、咽痛、关节痛、腹痛等。病理显示角质形成细胞凋亡、真皮淋巴细胞浸润及表皮脱落、皮下CD8+T细胞浸润、真皮-表皮交界处及病变处角质形成细胞坏死。
发生后必须永久停止ICI,并紧急皮肤科会诊,并给予泼尼松/甲基强的松龙1-2mg/Kg/d和静脉注射免疫蛋白治疗。
9中性坏死性表皮松解性皮疹
死亡率高,临床表现为广泛红斑、水疱、水疱、表皮坏死、脱水、脱屑,表皮脱屑或剥脱面积占体表面积30%以上,并伴有全身中。症状和粘膜受累。治疗需要糖皮质激素和静脉注射免疫蛋白。ICI一旦出现,请永久停止。
10药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状
它通常与全身红斑、嗜酸性粒细胞增多、肝脏受累和转氨酶升高有关。治疗主要涉及全身性糖皮质激素。ICI一旦出现,请永久停止。
11急性发热性中性粒细胞性皮肤病
主要临床特征是突然出现疼痛性红斑或结节,组织病理学显示密集的中性粒细胞浸润,但无白细胞破碎性血管炎,发热超过38C。停药或全身类固醇治疗后会出现缓解。
参考
1HaanenJ,CarbonnelF,RobertC,etal.免疫疗法引起的性管理ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南AnnOncol2017,284:iv119-iv142
2司晓燕,何春霞,等.免疫检查点抑制剂相关皮肤副作用的诊治建议中国肺杂志2019,2210:639-644
3胡琪,于雪峰等.抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂皮肤免疫相关副作用的研究进展现代肿医学2020,2804:639-644
一、特异性皮炎怎么治?
特应性皮炎的治疗包括局部治疗、全身药物治疗、物理治疗、东方医学治疗和心理治疗。局部外用,常用保湿剂如10-20尿素软膏、甘油、凡士林等,可以缓解皮肤干燥,恢复皮肤屏障功能。糖皮质激素仍然是应用最广泛、有效的外用药物,其使用原则是不能长期使用,可以与非激素药膏交替使用或联合使用。
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