编者注
益生菌产品很受欢迎，但其功效仍不清楚。目前，关于益生菌的适应症和作用机制存在很多争议。益生菌能有效预防和治疗哪些疾病？益生菌的功效是否取决于成功定植？
今天，我们整理了一篇关于益生菌消费的特别文章，由以色列魏茨曼科学研究所的EranElinav和EranSegal团队发表在《自然医学》杂志上。本文回顾了益生菌对五种疾病的治疗作用、益生菌发挥作用的潜在机制，并讨论了益生菌目前面临的挑战和解决方案。我们希望本文能为行业专业人士和读者提供帮助和启发。
益生菌的发展及障碍
几个世纪以来，人们一直对口服微生物的健康益处感兴趣。“益生菌”一词首次出现于1974年，其定义经过对目前常见的活微生物定义的多次修订而演变，这些微生物在适当施用时可为宿主提供健康益处。该定义由FAO/WHO于2002年提出[1]。
如今，益生菌已发展成为一个持续增长的价值数十亿美元的产业[2]，并且是全最常用的膳食补充剂之一[3]。益生菌存在于多种常见食物中，包括酸奶、奶酪、冰淇淋、零食、营养棒、早餐麦片和婴儿配方奶粉。益生菌也用于化妆品中，并可以胶囊片剂的形式出售[4]。此外，益生菌的应用也得到了临床医生的广泛支持[6]。
尽管它们很受欢迎，但几十年来关于它们治疗和预防疾病功效的研究数据经常得出不同的结论，并且在许多情况下存在矛盾、争议和混乱。
此外，欧洲食品安全局[7]和美国食品药品监督管理局[8]等主要医疗监管机构尚未批准任何益生菌制剂用于疾病治疗。
因此，当益生菌作为保健品上市时，往往会考虑安全性、胃肠活力、不影响食物口味等特性，而不是明确的健康促进作用[9]。这种混乱状态需要强有力的证据来证明益生菌对人类的益处和副作用[10]。
因此，在本文中，我们讨论了益生菌研究的当前进展和局限性，回顾了现有研究数据分析所面临的挑战，并提出了以可推广和可测量的方式解决上述题的策略和方法。
在本文中，非处方微生物干预措施被称为益生菌，无论其益处和有效性如何。值得一提的是，本文不包括用于各种医学适应症的非商业“下一代”微生物疗法，即活生物制剂[11]。
本文讨论了评估益生菌健康益处研究的证据强度和临床解释、可能的益生菌作用机制以及上述机制是否需要有效的肠道器官时的“已知”和未知题。为此，我们介绍了一些经典研究实例。定植、益生菌与肠道菌群之间的相互作用、安全性和未来的研究方向。
临床疗效
几十年来，科学家、食品和制药公司对益生菌与人类健康的关系进行了广泛的研究，证明了益生菌在预防和治疗疾病方面的作用，包括预防或治疗急性抗生素相关感染和艰难梭菌感染。关于它的作用。-改善相关腹泻、炎症性肠病和肠易激综合征，并降低新生儿晚期败血症和坏死性小肠结肠炎的风险。此外，它还具有健康益处，例如消除幽门螺杆菌、降低呼吸道感染的发生率和严重程度、改善抑郁症、预防或治疗特应性皮炎以及减少与心血管疾病相关的危险因素[10]。
然而，尽管一些与上述健康主张相关的临床试验具有很高的方法学质量和有效性[12-16]，但不幸的是，即使使用类似的研究方法，它们也经常得出负面或相反的结论。结果就是矛盾、歧义和争议。
上述令人困惑的情况主要是由于以下事实益生菌临床试验的数据大部分是经验性临床数据，数据收集方法、临床结果终点和分析方法的严格程度存在一定差异。许多研究报告使用定性研究方法和自我报告的“幸福感”相关参数，例如情绪或社交情境[17,18]。其他研究人员使用了临床意义有限的定量标志物，例如健康个体中炎症标志物C反应蛋白的显着减少或葡萄糖不耐受个体中葡萄糖刺激后胰高血糖素样肽1的增加[20]。
同样，这些研究中使用的系统分析方法也多种多样，包括细胞培养、体外研究、动物模型和人体研究。此外，即使在高质量的随机对照试验中，不同研究中益生菌的作用也可能是相互矛盾的[21,22]。
益生菌研究中得出相互矛盾的结论的另一个原因是菌株。目前，益生菌行业最常用的微生物包括乳杆菌属和双歧杆菌属，此外还有乳菌属、嗜热链菌、大肠杆菌Nissle1917和布拉酵母菌。
虽然一些与健康相关的作用机制在益生菌属和菌株中很常见[24]，但其他特性可能是物种特异性的，甚至是菌株特异性的，或者需要不同菌株之间的相互作用。
为了抵消上述方法论和结果分析方法的局限性并克服上述结果的缺点，研究人员和临床医生经常使用系统评价和荟萃分析格式来整合多个结果。这些工具对于识别总体趋势非常有用。
然而，它们很容易受到在分析的各个阶段可能引入的偏差的影响，例如包含足以改变综述结论的异常结果、实验结果不明确的研究或缺乏真实世界的结果[25]。特别是，益生菌的荟萃分析往往将各种有时不相关的微生物归入同一框架下，导致对结果的过度解释或误解[26,27]。因此，即使对相似主题的荟萃分析也可能得出相互矛盾的结论[28,29]。
因此，我们认为荟萃分析可以有效补充高质量、大规模、多中心、随机对照试验，但不能完全取代临床试验。
此外，与动物模型不同，人类在饮食、年龄范围、遗传背景和肠道微生物群结构方面具有高度异质性，因此可能对相同的干预措施产生不同的反应。事实上，一些益生菌相关的研究证明了准确性的重要性。结果的变异性通常与宿主和微生物组或饮食相关因素有关。下面我们将进一步讨论肠道益生菌定植程度个体差异较大的题。这可能是益生菌对宿主和/或肠道菌群产生不同影响的原因。
最后，许多益生菌研究是由益生菌商业公司或与其密切相关的专业团队发起、资助和支持的[30]。尽管这一现实本身并不一定影响此类研究的有效性，但有必要通过非营利性科学和医疗组织进行的研究来独立验证益生菌的功效。
图1益生菌的准确度
疾病一急性胃肠炎
益生菌被认为可以有效预防或治疗儿童和成人的多种胃肠道疾病，主要是急性腹泻。多项荟萃分析和系统评价表明，某些药物，尤其是含有布拉酵母菌[32]、鼠李糖乳杆菌GG[33]和其他乳杆菌属菌株[34]的药物，可能会降低炎症性肠病的风险。在儿童中，急性腹泻使病程缩短约1天。同时，研究表明，益生菌可以有效预防和治疗成人急性腹泻。此外，研究表明，各种制剂，特别是含有布拉氏酵母菌和鼠李糖乳杆菌的制剂，可有效改善健康儿童[35]、成人[36，37]和住院患者[38]与抗生素相关的抗生素耐药性。
相比之下，其他研究和荟萃分析显示益生菌预防儿童[39]、成人[21]和老年人[37,40]腹泻的功效的结果好坏参半。
值得注意的是，最近两项高质量、大型、多中心、随机、安慰剂对照试验在急诊科对1,800名患有急性胃肠炎的儿童进行了鼠李糖乳杆菌加或不加瑞士乳杆菌R0052的试验，但结果并非如此。它显示出显着的临床益处。
对4,000多名儿童进行的初步荟萃分析发现，急性胃肠炎的证据质量较低，导致无法将益生菌作为治疗方法纳入临床管理指南[44]。另一项研究仍然主张使用鼠李糖乳杆菌和布拉酵母菌，但这些建议所依据的证据质量较低。
尽管科学研究结果仍存在争议，但不少人在患胃肠炎时选择含有益生菌的“功能食品”进行“自我治疗”[46]。
疾病2艰难梭菌相关性腹泻
在接受抗生素治疗的住院患者中，肠道微生物群受到损害，为艰难梭菌在肠道定殖提供了机会，并导致不同严重程度的疾病，从轻度腹泻到危及生命的伪膜性结肠炎。
多项荟萃分析表明，口服益生菌具有有益作用。预防艰难梭菌感染或相关疾病的发展，特别是与抗生素暴露相关的疾病[47]。
2017年对8,672例病例进行的荟萃分析发现，有适度证据表明益生菌干预有助于预防接受抗生素治疗的患者与艰难梭菌相关的腹泻。然而，应该指出的是，试验之间存在相当大的异质性，事后分析并未显示益生菌对低风险和中风险艰难梭菌相关腹泻患者有显着效果[49]。
另一项荟萃分析表明，在各种益生菌菌株中，只有布拉酵母菌对艰难梭菌有效[50]。然而，另一项研究发现，布拉氏酵母菌可以有效降低儿童艰难梭菌相关腹泻的风险，但对成人则无效。然而，这项研究的证据质量较低[52]。
对上述荟萃分析中包含的研究的进一步分析表明，大多数试验发现安慰剂对照组和实验组中没有艰难梭菌感染的发生率或发生率较低。大多数研究尚未得出结论，不同类型的益生菌对艰难梭菌相关腹泻或艰难梭菌感染有显着影响。
一个可能的原因是这些研究本身不足以证明益生菌干预与低风险环境中艰难梭菌的疗效相关。然而，两项针对艰难梭菌高危人群的随机对照试验（包括迄今为止最大的益生菌试验）发现实验组和安慰剂组之间没有显着差异[40,53]。
因此，很少有研究证据支持益生菌对艰难梭菌相关腹泻的预防作用[16,38,54-57]，其中两个是未经同行评审的会议摘要[58,59]。尽管大多数研究显示安慰剂对照中艰难梭菌的发生率非常高，并且观察到了一些有益效果[16,38,54,55,57]，但其他研究表明益生菌与艰难梭菌的预防相关。性腹泻的证据水平较低[30,60]。
总之，不同队列研究中艰难梭菌相关腹泻的风险存在差异，对不同益生菌菌株研究的荟萃分析[61]可以有效解释研究结果差异的原因。
疾病3肠易激综合症和消化不适
肠易激综合征是一种常见且临床复杂的疾病，病因不明。评估IBS干预措施改善情况的试验通常受到，主要是因为该疾病是由主观标准定义的。因此，确保益生菌对IBS症状的缓解效果相当于或不低于安慰剂至关重要[62]。
最近的一项荟萃分析表明，益生菌可能有效治疗IBS症状[63]。然而，值得注意的是，没有任何单一菌株制剂被证明可以有效缓解腹痛、腹胀或胀气。在益生菌组合中，有些已被证明可以有效减少症状持续时间和腹痛评分。
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