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大细胞神经内渗透 肺癌恶性水平高、预后差，临床中可选治疗方案有限，索凡替尼团结 免疫治疗有望提供新的选择。

肺神经内渗透 肿瘤（NEN）可分为高级此外小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内渗透 癌（LCNEC），以及低级此外典型类癌（TC）和中级此外非典型类癌（AC）。LCNEC，恶性水平高，预后差[1]，临床数据多来自小样本或回首性研究，故现在 对其诊疗治理尚缺乏统一规范。据此，“医学界”特邀中国医科大学隶属第一医院肿瘤内科刘云鹏教授针对LCNEC的疾病特点、诊疗现状及最新探索等内容举行 叙述 ，以期让相关领域事情者对LCNEC有越发深入的相识 。LCNEC是一种恶性水平高的肺NEN，临床中易误诊肺NEN中最常见的是SCLC（75%），其次是LCNEC，约占肺NEN的15%[2]。近年来随着诊疗手艺 的生长，LCNEC简直诊数目 逐年增多，发病率一直 升高[3]，且多见于恒久吸烟的晚年 男性患者 [4]。LCNEC在光学显微镜下泛起典型的神经内渗透 癌（NEC）特征 ，肿瘤细胞体积较大，多形性显着 ，细胞质较多，核仁较小或没有核仁，核质较量 低，多数肿瘤细胞核呈细颗粒状，泡状核及核型改变是其形态学特点之一；肿瘤组织以巢状生长、器官样生长为主；坏死是典型体现，可见大量梗塞状坏死及局限性灶状坏死在细胞巢内；常含有栅栏状、菊形团样、小梁样、玫瑰花状等NEN的结构特征；细胞无角化，存在较高的有丝破碎 活性[3]。患者一样平常 多因咳嗽、咳痰、咯血或肺部占位等非特异性症状就诊，首发症状为神经内渗透 异常的比例小于 SCLC。由于缺乏特异性临床特征，影像学体现多样，LCNEC临床易被误诊为SCLC、肺类癌或其它非小细胞肺癌(NSCLC) [4]。鉴于LCNEC在小的样本中视察较为难题 ，术前活检不足以获得准确诊断，通常由术后标本确诊，团结 免疫组化证实[1]。LCNEC 恶性水平高, 患者诊断时约60%-80%泛起淋投合转移, 40%泛起远处转移, 恶性水平靠近 SCLC[5]。图1. 肺NEN诊断流程示意图LCNEC预后差，晚期可选治疗方案有限多个小样本研究以为 ，LCNEC 患者5年生涯 率仅为20%-40%，生涯 率的差异可能和患者临床分期及治疗方式差异等有关[4]。现在 ，针对Ⅰ-Ⅲ期具有潜在切除可能性的LCNEC患者均可举行 手术切除，但彻底切除的局限期 LCNEC患者预后仍很差，纵然是Ⅰ期患者，5年生涯 率仅为27%-67%[1]。在缺乏随机Ⅲ期临床试验的情形 下，现在 的研究效果 强调早期 LCNEC 患者综合治疗的主要 性，以铂类为基础的化疗方案在局限期LCNEC的治疗中起主要 作用。胸部放疗或预防性脑照射的作用现在 仍不清晰 ，且没有证据批注 放疗能使LCNEC患者获益[1,4]。现在 ，希望 期/转移性LCNEC患者的尺度治疗方案尚有争议。美国临床肿瘤学会(ASCO) 同时推荐SCLC与NSCLC的治疗方案用于LCNEC，但研究批注 LCNEC 患者从这两类化疗方案中的获益并不相同。2021美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐了多种化疗方案用于局部不行切除或转移性肺NEC（含LCNEC）的全身治疗，并指出这些方案用于二线或后线的疗效很是有限，患者生涯 期不理想，且免疫治疗选择较少。2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐Ⅳ期LCNEC患者参考SCLC（Ⅰ级推荐）或NSCLC（Ⅲ级推荐）的化疗方案，同时批注 尺度方案尚未形成[4,6,7]。图2. NCCN指南对肺NEC（含LCNEC）治疗方案的推荐图3. CSCO指南对LCNEC治疗方案的推荐关于针对基因通路的靶向治疗, 各其中央 也在举行 起劲 的实验，虽然表皮生长因子受体可在部门LCNEC中检出，但更多是在含有腺癌因素 的复合型LCNEC 中检出，因此响应 药物在无腺癌因素 LCNEC中的治疗价值仍待进一步评估。其他如抗血管天生 药物、雷帕霉素靶卵白抑制剂、抗 c-KIT、抗血管内皮生长因子、抗人表皮生长因子受体-2等药物的治疗，均为正在研究的新型治疗方式，需要积累数据以证实其对于LCNEC治疗的有用 性[5]。总体来说，现在 对于早期LCNEC的治疗主要照旧以化疗团结 外科手术为主，而晚期LCNEC不管是一线照旧≥2线治疗现在 均无尺度方案推荐，尚处于探索 阶段。此外，只管 化疗在LCNEC的治疗中仍占有主要 职位，可是 整体疗效并不理想。因此，急需追求 新的有用 方案来改善LCNEC治疗现状。索凡替尼作用机制奇异 ，团结 免疫有望为晚期LCNEC提供新的治疗选择索凡替尼是我国自主研发的新型口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）以阻断肿瘤血管天生 ，并可抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），通过调治肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答[8-10] ,团结 免疫治疗可泛起1+1+13的协同增效作用。依附 其奇异 的抗血管天生 和促进对肿瘤细胞免疫反映的双重作用机制，索凡替尼成为笼罩所有部位泉源 神经内渗透 瘤的靶向治疗药物。不仅云云 ，针对分化较差的NEC患者，索凡替尼也显示出未来可期的抗肿瘤活性。图4. 索凡替尼作用机制一项索凡替尼团结 PD-1单抗治疗晚期实体瘤的多中央 、开放标签、单臂、II期临床研究[11] (NCT04169672)中，NEC行列入组的21例既往接受过一线化疗的患者类型，其中20例可评估疗效，客观缓解率（ORR）到达20%（4例部门缓解），疾病控制率（DCR）到达70%，中位PFS为3.94个月，且治疗相关不良反映可控。从机制惠临床，索凡替尼与免疫疗法团结 使用，这种联适用药有望成为晚期NEC患者（含LCNEC）新的治疗选择。

图5. 索凡替尼团结 特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤II期研究设计

图6. 索凡替尼团结 特瑞普利单抗治疗NEC的疗效和清静 性

LCNEC恶性水平高，临床和影像学体现缺乏特异性，诊断存在一定的难题 。且LCNEC 大多数是术后病理标本确诊，使得大部门 LCNEC 的临床研究效果 泉源 于对手术切除病例的回首性研究剖析 ，缺乏前瞻性、多中央 的大样本数据，因此现阶段国际上关于其治疗要领并未形成统一的方案。而索凡替尼机制奇异 ，团结 免疫治疗晚期NEC患者（含LCNEC）显示出临床可期的治疗活性，为晚期LCNEC提供了新的治疗思绪 。专家简介

刘云鹏 教授

中国医科大学隶属第一医院肿瘤内科主任医师，博士生导师，教授

中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会主委

中国医师协会肿瘤医师分会副会长

中国医药教育协会腹部肿瘤肠癌专委会主委

中国晚年 医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事、智慧医疗专委会副主委

中国中药协会肿瘤药物专委会副主委

中国抗癌协会医学伦理专委会常委

中华医学会肿瘤分会委员

国家合理用药专家组委员

国务院特殊津贴获得者

参考文献[1]李雪, 李峻岭. 肺神经内渗透 肿瘤的诊疗希望 [J]. 癌症希望 , 2018.[2]Filosso PL, Falcoz PE, Solidoro P, et al. The European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) lung neuroendocrine tumors (NETs) database. J Thorac Dis. 2018 Oct;10(Suppl 29):S3528-S3532.[3]张坤. 112例肺大细胞神经内渗透 癌的临床剖析 [D].郑州大学,2020.[4]崔鹤滕, 徐建明. 肺神经内渗透 肿瘤诊疗希望 [J]. 中国肿瘤临床与康复, 2019, 026(001):125-128.[5]陈野野, 刘洪生, 李单青. 肺大细胞神经内渗透 癌的诊断及治疗[J]. 协和医学杂志, 2019, 010(004):393-397.[6] 2021 V2版《美国国立综合癌症网络(NCCN)神经内渗透 肿瘤和肾上腺肿瘤指南》[7] 2021中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南[8]Gang W, Wang J-J, Guan R, et al. Strategy to targeting the immune resistance and novel therapy in colorectal cancer. Cancer Med. 2018;7(5):1578-1603.[9]Zhang R, Qi F, Zhao F, et al. Cancer-associated fibroblasts enhance tumor-associated macrophages enrichment and suppress NK cells function in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2019;10(4):273.[10] Zhou jinghong, Ni J, Cheng M, et al. Abstract 4187: Preclinical evaluation of sulfatinib, a novel angio-immuno kinase inhibitor targeting VEGFR, FGFR1 and CSF1R kinases. In: Experimental and Molecular Therapeutics. American Association for Cancer Research; 2017:4187-4187.[11] Lin Shen.et al. Surufatinib in combination with toripalimab in patientswith advanced neuroendocrine carcinoma: results from a multicenter, open-label, single-arm, phase II trial. 2021 ASCO Abstract. NCT04169672.

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