索拉非尼诱导的HFSR的特征是手掌和足底区域太过角化。太过角化，界说为角质层增厚，通常是由于角质形成细胞表皮稳态的异常所致，包罗太过增殖和太过分化。手足皮肤反映（HFSR）是索拉非尼最严重的不良反映之一，一直限制了这种一线药物在治疗种种恶性肿瘤中的临床益处。这种毒性的潜在机制仍知之甚少，因此缺乏有用 的干预战略。
2020年4月15日，浙江大学杨波，何俏军及马胜林配合通讯在Cell Research 在线揭晓 题为“s-HBEGF/SIRT1 circuit-dictated crosstalk between vascular endothelial cells and keratinocytes mediates sorafenib-induced hand–foot skin reaction that can be reversed by nicotinamide”的研究论文，该研究显示血管内皮细胞是索拉非尼诱导的HFSR的主要细胞靶标，其中可溶性肝素团结 表皮生长因子（s-HBEGF）介导了血管内皮细胞与角质形成细胞之间的串扰。
从机制上讲，从血管内皮细胞释放的s-HBEGF激活角质形成细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）并促进c-Jun N最后 激酶2（JNK2）的磷酸化，从而稳固 了必须的角化卵白诱导物sirtuin 1（SIRT1） ，最终发生了HFSR。体内施用s-HBEGF无需索拉非尼治疗即可充实诱导太过角化。
此外，该研究报道了HBEGF中和抗体，Sirt1敲低和经典的SIRT1抑制剂烟酰胺都可以在小鼠模子 中显著降低索拉非尼诱导的HFSR。值得注重 的是，在一项起源 临床研究中，烟酰胺的一种前药烟酸可实质上逆转索拉非尼诱导的HFSR。总的来说，该研究发现展现 了角质形成细胞中血管内皮细胞促进角质化的机制，并为索拉非尼诱导的HFSR提供了潜在的有远景 的治疗战略。
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，靶向与肿瘤希望 和肿瘤血管天生 有关的酪氨酸受体和丝氨酸/苏氨酸激酶。在许多国家/地域已被批准作为晚期肝细胞癌，转移性甲状腺癌及晚期肾细胞癌患者的一线治疗药物。对于大多数此类患者，索拉非尼是唯一发生优异 治疗效果的药物。可是 ，它与手足皮肤反映（HFSR）的高发生率相关，阻碍了该抗癌药的临床应用。ClinicalTrial.gov和其他已揭晓 论文的临床试验陈诉批注 ，索拉非尼诱导的HFSR的发病率规模为30％至高达76％。对于严重HFSR的患者，应降低剂量或需要中止 治疗，这会降低索拉非尼的治疗效率，甚至无法缓解癌症的希望 。
索拉非尼诱导的HFSR的特征是手掌和足底区域太过角化。太过角化，界说为角质层增厚，通常是由于角质形成细胞表皮稳态的异常所致，包罗太过增殖和太过分化。大量研究发现，大多数药物诱导的皮肤毒性是直接影响角质形成细胞的途径的后遗症，因此，角质形成细胞功效障碍被普遍 以为 是索拉非尼的主要缘故原由 。
文章总结模式图（图源自Cell Research ）
可是 ，基于这种看法的干预战略被证实 是无效的。例如，通过预防性去除角化太过区域来控制足底角化太过的存在，然后应用保湿霜，对严重的HFSR（II级或III级）险些没有影响。此外，HFSR患者险些无法受益。因此，对于患有更严重的HFSR患者，必须镌汰 剂量或中止 剂量，这不行阻止 地限制了索拉非尼的治疗效果。迫切需要基于索拉非尼诱导的HFSR潜在机制，开发有用 的干预措施。
血管内皮细胞的生长导致形成向皮肤细胞提供营养的血管。先前已经报道了血管内皮细胞和角质形成细胞之间发生串扰的情形 。例如，紫外线B（UVB）可以诱导血管内皮细胞渗透 一氧化氮（NO），从而促进DNA损伤及其相近 角质形成细胞的遗传转化。
在这项研究中，研究职员 剖析 了索拉非尼诱导的HFSR的机制。展现 了血管内皮细胞和角质形成细胞之间的串扰，其中从血管内皮细胞释放的s-HBEGF稳固 了sirtuin 1（SIRT1），它是角质形成细胞中必不行少的角化诱导剂，并最终引起HFSR。基于这种机制的看法，研究职员 进一步证实 晰 HBEGF中和抗体和经典的SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转索拉非尼诱导的HFSR，因此为治疗这种毒性提供了潜在的有希望的治疗战略。
参考新闻 ：
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0309-6